喜炎平注射液对比格犬心电图的影响

齐卫红，王 超，李 欣，张 琳，刘运强，李 伟

(1.中国食品药品检定研究院，北京 100050；2.江西青峰药业有限公司，江西 赣州 341000)

喜炎平注射液是一种临床广泛应用的中药注射剂，其成分为穿心莲内酯磺化物。具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效[1]，被誉为天然抗生素药物。临床主要用于治疗支气管炎、扁桃体炎和细菌性痢疾、儿童手足口病等疾病。随着近年来该药的广泛应用，所引发的不良反应多表现为皮疹、荨麻疹、过敏性休克、心悸等[2-7]受到国家食品药品监督管理局的高度重视，第48期《药品不良反应信息通报》对该药的不良反应进行了分析和总结。本文通过给比格犬连续静脉点滴喜炎平注射液28 d，定期监测比格犬心电图，观察喜炎平对循环系统的影响，设置14 d恢复期，观察恢复情况。研究受试物为临床人体过量用药时可能出现的毒性反应并结合组织生化学、病理学结果，对喜炎平注射液进行上市后的安全性再评价。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 供试品

喜炎平注射液浓度：规格：5 mL：125 mg。批号20110105，江西青峰药业有限公司提供。

1.1.2 实验动物

比格犬，普通级，24只，雌雄各半，7～8月龄，体重范围：雌：约6～8 kg；雄：约7～9 kg。购于北京玛斯生物技术有限公司【SCXK(京)2011-0003】；实验在国家药物安全评价监测中心实验动物技术室进行【SYXK(京)2011-0037】。

1.1.3 测定仪器

FX-7102心电图机，北京福田电子医疗仪器有限公司生产，配鱼嘴夹式电极。

7060型全自动生化分析仪，日立公司(HITACHI)生产

1.1.4 统计方法

用比格犬肢体Ⅱ导联心电图数据及同期血清生化指标作统计分析，将数据输入spss17.统计软件对各项指标进行t检验分析。

1.2 方法

根据体重，使用TOXSTA 2006软件将24只比格犬随机分为阴性对照组(0 mg/kg)、低剂量组(15 mg/kg)、中剂量组(75 mg/kg)、高剂量组(250 mg/kg)。动物静脉点滴给药，阴性对照组给予生理盐水，高、中、低剂量组分别给予浓度为12.5 mg/mL、3.75 mg/mL、0.75 mg/mL的喜炎平注射液，给药体积是20 mL/kg，给药速度为180 mL/h。每日给药1次，每周根据体重调整一次给药量。在实验期间分别于检疫期间、首次给药结束后、给药中期以及末次给药结束后测定一次,恢复期结束测定1次动物心电图并取血测定动物血清生化学指标。

(1)检疫期动物驯化：动物购进后每周三次模拟心电检步骤抓取、固定动物，使动物对检测不紧张，检测结果中降低伪迹现象发生。

(2)心电图测量方法：将比格犬站立姿势固定于犬架上，剃除四肢内侧近心端被毛，涂抹生理盐水，将心电图仪的肢体导联电极夹在处理好的皮肤处。待动物安静后，开启仪器校准电压后记录5～10个心电图波形。测定项目：描记Ⅱ导心电图，待心电图基线稳定后，记录大约5～10个心电图波形，计算以下指标：心率、P-R间期、Q-T间期、P波振幅、Q波振幅、R波振幅、S波振幅、ST振幅、T波振幅。

(3)血清生化学测定方法：动物前肢头静脉采集约3 mL血到未加抗凝剂的管中，血样凝固后离心得到血清，将血清吸取到一管中，用日立7060型全自动生化分析仪进行指标检测。

2 结果

2.1 心电图检测结果

2.1.1 检疫期间动物心电图检测结果见表1

检疫期对全体动物进行心电图检测，结果显示动物各项指标都在正常值范围内[8]。

表1 检疫期比格犬心电图检测结果

表2 首次给药结束后各剂量组动物心电图检测结果

表3 给药中期各剂量组动物心电图检测结果

表4 末次给药结束后各剂量组动物心电图检测结果

表5 恢复期结束各剂量组动物心电图检测结果

2.1.2 首次给药结束后动物心电图检测结果见表2

可见首次给药结束后，低剂量组动物心率减慢与阴性对照组比较有显著性差异(P< 0.05)；高剂量组动物P-R间期延长与阴性对照组比较有显著性差异(P< 0.05)，高剂量组动物P-R间期延长与该组检疫期比较有显著性差异(P< 0.05)。其它各项指标未见异常(P﹥0.05)。

2.1.3 给药中期动物心电图检测结果见表3

各组各指标与阴性对照组比较均未见显著性差异(P﹥0.05)。

2.1.4 末次给药结束后动物心电图检测结果见表4

各组各指标与阴性对照组比较均未见显著性差异(P﹥0.05)。

2.1.5 恢复期动物心电图检测结果见表5

恢复期结束，各剂量组动物心电图各指标与阴性对照组比较均未见显著性差异(P﹥0.05)。

2.2 血清生化学指标检测结果均在正常范围内[8]

3 讨论

报道显示临床上喜炎平注射液出现皮疹、荨麻疹、过敏性休克、心悸、过敏性休克从而引起循环系统衰竭等症状[7]，为此我们对该中药注射剂进行了安全性再评价，通过监测动物心电图及血清生化学以观察供试品对动物循环系统的影响。结果显示，实验选用的比格犬，在检疫期心电图及血清生化学各指标均在正常值范围之内[9]。并且检疫期间多次对动物进行清醒状态下心电检测训练，目的为减少干扰获取真实结果。

首次给药后喜炎平高剂量组(250 mg/kg)动物心电图P-R间期延长与阴性对照组比较有显著性差异(P< 0.05)，该组动物P-R间期数据与自身检疫期比较同样存在显著性差异(P< 0.05)。结合同期的血清生化学检测结果及实验结束后组织病理学检测结果未发现药物对心脏造成损伤，因此认为首次给药后高剂量组(250 mg/kg)动物心电图P-R间期延长为一过性改变，具体原因有待进一步研究确定如增加动物数量；运用安全药理遥测动物进行24 h心电监测等。首次给药后低剂量组动物心率减慢与阴性对照组比较有显著性差异(P< 0.05)；可能与动物个体差异较大、数量少有关，心率减慢但仍在正常值范围。检疫期发现5只动物窦性心率不齐可能与动物年青，其心脏传导系统发育未成熟、生理功能不健全和植物神经不稳定有关[9-11]，因为低、中、高三个剂量组均分有窦性心律动物。而且随着时间的发展，给药中期、给药结束、恢复期各组动物心电图检测结果显示窦性心律不齐的动物全部恢复。低剂量组及高剂量组与检疫期该组结果比较未见异常。因此认为以上异常与喜炎平药物无关，与动物个体差异有关。

实验给药中期、给药结束后及恢复期分别检测全体动物心电图，经统计处理均未见异常，因此认为喜炎平注射液对比格犬阴性对照组(0 mg/kg)、低剂量组(15 mg/kg)、中剂量组(75 mg/kg)、高剂量组(250 mg/kg)连续静脉滴注给药28 d及恢复14 d，未见对心电图造成明显影响。本次试验对喜炎平进行了安全性再评价研究，如果有必要再进一步对循环系统开展研究可以采用遥测装置检测24 h心电、血压、呼吸等指标，血清生化学指标也要增加针对循环系统的检测项目。

参考文献：

[1] 刘海燕. 喜炎平注射液治疗小儿上呼吸道感染的临床效果评价[J]. 药学与临床,2013,7(4):115-116.

[2] 马冠群,邝俊健. 109例喜炎平注射液不良反应文献分析[J]. 中国药物警戒,2010,7(9):558-560.

[3] 徐益民. 喜炎平致过敏反应6例[J]. 现代预防医学,2008,35(6):1196.

[4] 王燕萍,焦凯,何忠芳. 喜炎平注射液不良反应文献的系统评价[J]. 中国实验方剂学杂志,2011,17(24):236-239.

[5] 王志飞,谢雁鸣. 喜炎平注射液文献不良事件个案报道[J]. 中国中药杂志,2012,37(18):2792-2795.

[6] 杨亚南. 喜炎平注射液78例临床用药不良反应分析[J]. 吉林医学,2013,34(18):3608.

[7] 林强,张纾. 270例喜炎平注射液不良反应/事件病理报告的分析[J]. 中国药物警戒,2012,9(12):751-754.

[8] 李伟,齐卫红. 喜炎平注射液在比格犬的急性毒性和长期毒性研究[J]. 中国临床药理学杂志,2013,29(1):51-53.

[9] 刘启德,许庆文,杨守凯,等. 200只比格犬心电图分析[J]. 中国药理学与毒理学杂志,2002,16(3):231-234.

[10] 李常青,黄玲,张奉学,等. 比格犬的心电图研究[J]. 中国实验动物学杂志,1999,9(4):225-227.

[11] 王萧,陈苑,谢玲玲,等. 正常比格犬的生物学及心电图学特性[J]. 中国比较医学杂志,2007,17(3):136-138.