α-硫辛酸对IV期糖尿病肾病患者的肾脏保护作用

张洁，张晓飞，张趁儒，董闪闪，贾新菊，刘璠

论著·临床

α-硫辛酸对IV期糖尿病肾病患者的肾脏保护作用

张洁，张晓飞，张趁儒，董闪闪，贾新菊，刘璠

目的探讨α-硫辛酸对IV期糖尿病肾病(DN)患者的肾脏保护作用。方法将66例IV期DN患者随机分为常规治疗组(常规组)及α-硫辛酸组(观察组)，观察2组治疗前后血压、血糖、血脂、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)的变化。另选取健康体检者20例作为健康对照组。结果常规组及观察组治疗前后血压、血糖、血脂比较差异无统计学意义(P>0.05)，而FPG、2hPG、HbA1c高于健康对照组(P<0.05)；常规组及观察组治疗前MDA、UAER、β2-MG均高于健康对照组，SOD低于健康对照组(P<0.05)。治疗后2组UAER、β2-MG均下降，观察组较常规组下降更明显(P均<0.05)；观察组治疗后MDA下降、SOD升高且优于常规组(P<0.05)。结论α-硫辛酸能够有效控制IV期DN的蛋白尿，延缓DN进展，对肾脏起到保护作用。

α-硫辛酸;糖尿病肾病;尿微量白蛋白排泄率; 尿β2-微球蛋白；超氧化物歧化酶;丙二醛

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是严重的糖尿病慢性微血管并发症之一，发病机制与糖代谢紊乱及由此产生的氧化应激有关,高血糖伴随的氧化应激是多元醇旁路、蛋白激酶C、己糖胺通路、细胞因子激活的共同上游通道，增加糖基化产物，进而影响肾功能[1～4]。由此，抗氧化治疗也成为DN治疗的新靶点。α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)是一种强抗氧化剂[5]，可以清除自由基，提高抗氧化酶的活性，对糖尿病患者肾脏可能有潜在保护作用。动物实验表明,ALA可通过抗氧化功能减少DN尿蛋白[6，7]。传统的DN治疗包括降糖、降压、降脂、改善循环等，对于IV期DN仅能阻止部分患者的病情发展。本研究观察了ALA对IV期DN患者的肾脏保护作用，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年6月—2013年6月我院内分泌科诊治IV期DN患者66例，均符合WHO 1999年2型糖尿病诊断标准，依据Mogensen 的IV期DN分期标准，在1个月内连续3次尿微量白蛋白排泄率(UAER)>200μg/min，SCr、BUN在正常范围。排除标准:(1)特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病；(2)原发性肾脏疾病、高血压及结缔组织病等其他因素引起的继发性肾脏病；(3)有严重心、肝、肺疾病者；(4)尿路感染者；(5)正在使用抗氧化剂者。2组患者均未使用ACEI 及ARB 类药物，未使用肾毒性药物，无心、脑、肾等家族遗传史，无糖尿病急性并发症，均已给予降糖、降压、降脂、改善循环治疗，HbA1c<7%,血压控制在<140/90mm Hg。66例患者随机分为2组：观察组33例，男15例，女18例，年龄35～69(63.4±10.5)岁，病程5～15(9.3±3.7)年；常规组33例，男16例，女17例，年龄34～70(64.7±8.3)岁，病程4～15(8.4±5.1)年。2组患者的性别、年龄、病程以及治疗前血糖、血脂、血压、HbA1c、肾功能等基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2组患者均签署知情同意书。另选取健康体检者20例作为健康对照组，男11例，女9例，年龄32～71(65.8±9.2)岁，无肝肾、心脑血管病及糖尿病病史。

1.2 治疗方法 入选患者严格控制饮食，适量运动，口服降糖药或胰岛素降血糖，FPG<7.0mmol/L，2hPG<10.0mmol/L；应用非ACEI及ARB降血压药物将血压控制在<140/90mm Hg；应用非他汀类调血脂药物将血脂控制在正常范围。常规组在控制血糖、血压、血脂的基础上给予前列地尔扩血管治疗，前列地尔10μg 静脉注滴，每天1次，14 d为1个疗程(所用降压、降脂、扩血管药物无抗氧化应激作用)。观察组在常规组用药基础上加用α- 硫辛酸注射液(商品名亚宝力舒，亚宝药业太原制药有限公司生产)600mg静脉滴注，每天1次，14 d为1个疗程。

1.3 指标检测 于治疗前后准确留取24 h尿，测定UAER(ELISA法，美国Beckman 诊断试剂盒)，取3次UAER 的均数作为UAER 的数值；尿β2-微球蛋白(β2-MG)采用放射免疫法测定。检测SBP、DBP；采用生化分析仪检测FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、SCr、BUN；SOD、MDA用酶标法测定(试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供)。

2 结 果

2.1 血生化指标比较 与健康对照组比较，常规组及观察组FPG、2hPG、HbA1c均升高(P<0.05)， 3组间血脂比较差异无统计学意义(P>0.05)；常规组及观察组患者治疗前后、组间血糖、血脂比较差异无统计学意义 (P>0.05)。见表1。

2.2 血压及氧化指标比较 与健康对照组比较，常规组及观察组血压升高(P<0.05)；常规组及观察组患者治疗前后、组间血压比较差异无统计学意义 (P>0.05)，与健康对照组相比较，治疗前常规组及观察组MDA升高、SOD下降(P<0.05)。常规组治疗前后MDA、SOD无统计学差异(P>0.05)；观察组治疗后MDA下降、SOD升高，且优于常规组 (P<0.05)。见表2。

2.3 肾功能指标 与健康对照组相比较，常规组及观察组UAER、β2-MG升高(P<0.05)，3组间SCr、BUN比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后常规组及观察组UAER、β2-MG均下降，观察组较常规组下降更明显(P<0.05)；常规组及观察组治疗前后、组间SCr、BUN比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 3组治疗前后血糖、血脂比较

注：与健康对照组比较，#P<0.05

表2 3组治疗前后BP、MDA、SOD比较

注：与治疗前比较,*P<0.05; 与健康对照组比较，#P<0.05;与常规组治疗后比较,△P<0.05

表3 3组治疗前后UAER、β2-MG、SCr、BUN比较

注：与治疗前比较,*P<0.05;与健康对照组比较，#P<0.05；与常规组治疗后比较,△P<0.05

3 讨 论

DN是引起终末期肾功能衰竭的主要原因之一，国外报道[8]，约45%的糖尿病患者存在微量白蛋白尿, 8%存在大量蛋白尿, 约45%的终末期肾病由DN导致。DN的主要病理变化为肾小球基底膜受损，尿白蛋白量反映肾小球基底膜损伤的程度，为临床DN分期的金标准，如何控制蛋白尿，及时有效地减少尿蛋白，缩短尿蛋白存在时间，是逆转或延缓DN发生和发展的关键[9]。目前临床上降尿蛋白的主要措施为严格控制血糖、血压、血脂，以及改善微循环药物的使用，对于早期DN效果显著，而对于大量蛋白尿即进入DN IV期的患者，则不能完全有效，寻找新的针对DN发病机制的药物成为研究的热点。

近年来DN与氧化应激的关系引起越来越多学者的关注。研究认为氧化应激是DN的发病基础，它的活跃始终伴随着糖尿病[10]。氧化应激指机体受到多种病理因素刺激后，体内活性氧(ROS)产生过多，抗氧化能力下降，打破了机体正常氧化/还原动态平衡，造成生物大分子如蛋白质、脂质、核酸等的氧化损伤，干扰正常生命活动而形成的一种严重的应激状态[11]。肾脏是对氧化损伤比较敏感的器官之一，过量的活性氧对肾小球内皮、上皮及系膜细胞的直接损伤和趋化作用，吸引中性粒细胞及单核巨噬细胞在血管周围浸润，从而改变肾小球毛细血管和基底膜的通透性及血流动力学，造成大量持续性蛋白尿[12]，参与DN的发生、发展。本研究发现，与健康对照组比较，DN IV期的患者MDA升高，SOD减低，证实DN患者体内存在氧化应激。

由此，抗氧化治疗开启了DN治疗的新起点。目前研究发现多种抗氧化剂如维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸等可以降低氧化应激水平，对肾脏起保护作用。硫辛酸属于维生素B类化合物。α-硫辛酸是线粒体脱氢酶的天然辅助因子，是类维生素物质，能清除氧自由基和活性氧发挥抗氧化作用，且能螯合Fe、Cu 及其他过渡金属元素如Mn2+、Zn2+等起到降低OH-的产生，阻断脂质过氧化。其还原态为二氢硫辛酸(DHLA), 两者一起被誉为“万能抗氧化剂”[13]。

已有动物实验表明，糖尿病肾病大鼠肾脏氧化应激水平增高，而硫辛酸能明显降低其氧化应激水平，并改善其组织形态学变化，降低尿蛋白[14]。硫辛酸在早期糖尿病肾病患者中的作用已得到证实，能够明显降低微量蛋白尿，但硫辛酸对IV期DN患者大量蛋白尿的影响研究较少。我们选取IV期DN患者，血糖、血压、血脂控制尚可，SCr、BUN在正常范围，排除ACEI/ARB、他汀类调血脂药物对氧化应激指标的干扰，加用前列地尔扩血管，在这种常规降尿蛋白效果仍不佳的基础上，又加用硫辛酸，发现观察组患者MDA下降、SOD升高、尿蛋白下降均较常规组明显。同时我们观察到尿β2-MG的下降优于常规组。尿β2-MG增多较敏感地反映了近端肾小管重吸收功能受损，其下降预示着肾损伤减轻。α-硫辛酸的肾保护作用机制有：α-硫辛酸能够减轻ROS引起的凋亡，保护线粒体[15]；α-硫辛酸可抑制脂质过氧化,增加微血管的血流量和保护血管内皮功能[16～18],从而改善肾脏微血管内皮病变，减少蛋白尿。

蛋白尿是DN治疗效果的直接判断指标，如早期不加干预，DN发展至IV期，降低蛋白尿的难度就相应增加，本研究得出结论，硫辛酸不仅可以成功逆转早期DN，而且能够有效控制IV期DN的蛋白尿，减轻肾损伤，延缓DN的发展。

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Protectiveeffectofα-lipoicacidonpatientswithstageIVdiabeticnephropathy

ZHANGJie,ZHANGXiaofei,ZHANGChenru,DONGShanshan,JIAXinju,LIUPan.

DepartmentofEndorinology,TheFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,China

ObjectiveTo investigate the protective effect of α-lipoic acid on patients with stage IV diabetic nephropathy(DN).Methods66 patients with stage IV DN were randomly divided into conventional treatment group (conventional group) and α-lipoic acid group (observation group), 2groups' after treatment blood pressure, blood sugar, blood lipids, serum superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), urinary albumin excretion rate (UAER), urinary β2-microglobulin (β2-MG), creatinine (SCr), blood urea nitrogen (BUN) changes was observed. Another 20cases of healthy people selected as healthy control group.ResultsConventional group and observation group before and after treatment, differences of blood pressure, blood glucose, blood lipids were not statistically significant (P> 0.05), while the FPG, 2hPG, HbA1chigher than the healthy control group (P<0.05); before treatment, conventional group and the observation group's MDA, UAER, β2- MG were higher than the healthy control group, SOD lower than the control group (P<0.05). After treatment, the two groups' UAER, β2-MG decreased, observation group decreased more significantly than the conventional group (P<0.05); after treatment, in the observation group, MDA decreased and SOD increased, and better than the conventional group (P<0.05).Conclusionα-lipoic acid can effectively control proteinuria of stage IV DN, slow DN progress, play a protective role for the kidneys.

α-lipoic acid; Diabetic nephropathy; Urinary albumin excretion rate; Urinary β2-microglobulin; Superoxide dismutase; Malondialdehyde

河北省科学技术研究与发展计划项目(No.122777152)

050031 石家庄，河北医科大学第一医院内分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.014

2013-12-07)