静脉t-PA溶栓联合血管内亚低温治疗急性 脑梗死疗效观察

李琳，贾延劼

论著·临床

静脉t-PA溶栓联合血管内亚低温治疗急性 脑梗死疗效观察

李琳，贾延劼

目的探讨静脉t-PA溶栓联合血管内亚低温治疗急性期脑梗死的临床疗效。方法急性期脑梗死(症状出现﹤3h)患者44例随机分为2组,每组22例。治疗组在标准剂量静脉t-PA溶栓治疗同时，在24 h内给予血管内亚低温治疗，将患者体温冷却至33°C，随后在12h内给予复温至正常温度；对照组为单纯静脉t-PA溶栓治疗；2组在溶栓治疗后均给予常规治疗，然后观测入院时及治疗后第1、14、30天NIHSS评分和Barthel 指数，同时检测入院时及复温正常1d后的凝血酶原活动度、部分活化凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体指标。结果2组复温正常1d后的凝血酶原活动度、部分活化凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体指标均显著改善(P<0.05)，且治疗组改善较对照组更明显(P<0.05)，2组患者治疗第1、14、30天NIHSS评分均明显降低，Barthel指数均增加(P均<0.05)，且治疗组较对照组改善更明显(P<0.05)。2组不良事件发生率及病死率差异无统计学意义(P>0.05)。结论静脉t-PA溶栓联合血管内亚低温治疗急性期脑梗死安全有效。

脑梗死，急性期，溶栓；亚低温，血管内

亚低温是一项最积极的神经保护模式,作为一项抢救措施应用于缺血性脑损伤的治疗已受到普遍关注，血管内亚低温治疗更能高效进行热交换和降低颤抖发生率[1，2]。静脉内t-PA溶栓是目前美国食品药品监督管理局(FDA)惟一认证的用于急性缺血性卒中的药物治疗方法。据此进行静脉内t-PA溶栓联合血管内亚低温治疗早期脑梗死患者，效果良好，现报道如下。

表1 2组患者治疗前的基线资料比较

1 资料与方法

1.1 临床资料 2011年7月—2013年4月我院神经内科、NICU诊治急性脑梗死患者44例，入选标准：(1)年龄18～80岁。(2)临床诊断符合1995年第四届全国脑血管病会议制定的急性脑梗死诊断标准，在症状出现3h内开始溶栓治疗。(3)头颅CT排除脑出血。(4)入院时瘫痪肢体肌力为III～IV级,意识清楚或轻度嗜睡，NIHSS<25分。(5)签署t-PA静脉溶栓知情同意书。排除标准：(1)溶栓前临床症状已明显改善。(2)全身活动性出血，严重的出、凝血机制异常。(3)CT示脑出血、占位效应、脑肿瘤等。(4)既往有颅内出血病史，近3个月内有重大手术史。(5)严重内科疾病。44例患者中男30例，女14例，年龄52～76(64.7±7.7)岁。既往高血压病史34例，糖尿病病史16例，冠心病病史14例，代谢异常19例，卒中病史11例。44例患者随机分为2组，每组22例。2组在性别、年龄、疾病危险因素等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 治疗方法 在针对原发卒中危险因素治疗基础上，2组患者均给予t-PA(中文名：注射用阿替普酶，商品名：爱通立，德国勃林格殷格翰药业公司生产)0.9 mg/kg，最大剂量为90mg，总剂量的10%在注射器内混匀，1min内静脉注射；将剩余的90%加入生理盐水40ml以输液泵静脉滴注持续1h以上，结束后以生理盐水冲管。治疗组在标准剂量静脉t-PA溶栓治疗后30～180min内，采用CoolGardTM血管内低温治疗系统及配套的IcyTM导管(美国 Alsius Corporation公司产品)，包括温度监护仪、温度控制系统、热交换系统和滚动泵。将温度控制导管插入锁骨下静脉至上腔静脉，从温度监护仪传出的数据通过软件传导至系统，从而控制无菌盐水在整套密闭导管中循环，以维持所需要的体温。24 h内给予患者血管内冷却至33°C，随后在12h内以每小时升温0.3°C比率给予复暖至正常温度；对照组为单纯静脉t-PA溶栓治疗。2组同时进行血压、心电、呼吸、脉搏监测。24 h后均口服阿司匹林肠溶片100mg，每日1次。30d为1疗程。

1.3 观测指标 分别观察入院时及治疗后第1、14、30天NIHSS评分和Barthel指数(BI)；同时检测入院时及复温正常1d后的凝血酶原活动度、部分活化凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体等指标。

2 结 果

2.1 NIHSS评分比较 治疗前2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后1、14、30d时治疗组的NIHSS评分均较入院时下降(P<0.05)，且治疗组较对照组下降明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后的NIHSS评分比较分)

注：与入院时比较，*P<0.05；与治疗1天比较，#P<0.05;与治疗14天比较，ΔP<0.05;与对照组同时点比较，☆P<0.05

2.2 BI评分比较 治疗前2组BI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后1、14、30d治疗组的BI评分均高于治疗前(P<0.05)；对照组治疗后14、30d均高于治疗前(P<0.05)；治疗组治疗后各时点均高于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗后的BI评分比较分)

注：与入院时比较，*P<0.05;与治疗1d比较，#P<0.05;与治疗14 d比较，ΔP<0.05;与对照组同时点比较，☆P<0.05

2.3 凝血功能指标比较 2组复温正常1d后的凝血酶原活动度、部分活化凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体与入院时比较，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，且治疗组与对照组比较差异亦有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者凝血功能指标比较

注：与入院时比较，*P<0.05，#P<0.01;与对照组治疗后比较，△P<0.01

2.4 预后比较 治疗组死亡1例(90d后)，对照组死亡3例(14 d 1例，90d后2例)。症状性脑出血4例，其中治疗组1例，对照组3例，均发生在应用t-PA后3h以内；2组溶栓过程中牙龈出血2例；治疗组4例患者、对照组1例患者治疗24 h后出现肺炎；2组病死率及不良事件发生率比较差异无统计学意义(P均>0．05)。

3 讨 论

急性脑梗死发生后，缺血缺氧的脑组织在无氧代谢状态下，细胞膜功能发生障碍，钠、钾、钙、镁等离子异常转移，细胞内钠、水潴留和脂肪过氧化反应。脑组织受损后，脑组织内白三烯增加，使内皮细胞收缩，内皮细胞间隙增加，导致血脑屏障破坏、通透性增强，形成脑水肿[3]。

t-PA对血栓内纤溶酶原亲和力强，具有特异性局部溶栓作用，而对血循环中的纤溶酶原亲和力小，全身纤溶作用不明显。NINDS、ATLANTIS以及欧洲协作急性卒中研究(ECASS)等临床研究结果都证明了卒中3h以内使用t-PA静脉溶栓治疗是安全有效的。而ECASS-III研究更把时间扩大到4.5 h。因此，t-PA是急性脑梗死的首选用药[4]。2010年中国急性缺血性卒中诊治指南也推荐rt-PA作为首选用药(I级推荐，A级证据) 。

亚低温治疗长期以来被认为是效果比较肯定的神经保护疗法，急性脑梗死患者神经保护程度和临床预后与低温开始及持续时间有直接关系，在症状出现6 h内给予急性期脑梗死患者轻到中度低温治疗可显著降低其脑水肿程度[5]。亚低温的神经保护机制主要有以下几个方面：(1)降低神经细胞能量代谢，研究表明，温度每下降1℃，脑细胞代谢可下降5%～7%；(2)减轻兴奋性神经介质的释放；(3)降低基质金属保护血脑屏障的破坏及预防后续的脑水肿形成；(4)通过减少组织内中性粒细胞数目及抑制小胶质细胞的活性而抑制炎性反应、抑制神经细胞的凋亡、减少NO产生[6～9]。

CoolGardTM低温治疗系统(包括CoolGard温控系统和IcyTM导管)，是一个密闭的循环系统，IcyTM导管是一种三腔的血管内导管，2个管腔用来循环冷盐水以和中心静脉进行热交换，第3个管腔作为标准的引导管。整个导管是一个密闭的循环系统，因此冷盐水可由制冷单元进入到IcyTM导管内，再返回制冷单元中，而不需要进入患者血液循环中。血管内冷却治疗无需气管插管、镇静和应用神经肌肉阻滞剂，我们通过静脉注射哌替啶，口服丁螺环酮及保暖进行防寒颤处理，患者不适感和寒颤的发生率降至最低。联合治疗过程中，未观察到患者腹股沟血肿和其他因股静脉置管所带来的出血并发症。治疗组最常见严重不良反应是肺炎，其次为心律失常和深静脉血栓[10]；然而，肺炎和心律失常并没有影响患者90d的结局，通过应用抗栓涂层导管，血栓并发症发生率大大降低[11]。

Yenari等[12]发现，体温降至30～33°C时，t-PA活性降低2%～4%。尽管如此，从本结果显示，血管内亚低温联合t-PA溶栓治疗急性期脑梗死可以快速恢复脑血流，明显减轻梗死后脑组织神经元的病理损伤程度，为其他脑保护措施的实施赢得了时间，初步认为治疗是安全可行的。

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Thetherapeuticeffectofintravenoust-PAthrombolytictherapycombinedwithendovascularhypothermiaonacutecerebralinfarction

LILin,JIAYanjie.

DepartmentofNeurology,FirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,ChinaCorrespondingauthor:JIAYanjie,E-mail:jiayanjie2002@yahoo.com.cn

ObjectiveTo study the clinical efficacy of intravenous thrombolytic t-PA (alteplase) combining endovascular hypothermia on acute cerebral infarction.Methods44 patients with acute cerebral infarction (symptoms <3h) were randomly divided into two groups, 22cases in each group. In the standard treatment group, t -PA -dose intravenous thrombolytic therapy while giving blood vessels in Guinea within 24 h of cold treatment, the patient's temperature was cooled to 33°C, followed within 12h rewarming to the normal temperature; control group with intravenous t-PA thrombolysis therapy; after thrombolytic therapy, both of the 2group were given conventional treatment, and then observing the time of admission and after treatment of 1, 14, 30day's NIHSS score and Barthel index, and tested prothrombin activity, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, D-dimer indicators when admission and after rewarming normally 1d.ResultsAfter rewarming to normal 1d, both of the 2groups' prothrombin activity, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, D-dimer indicators have improved significantly (P<0.05), and the treatment group improved significantly more than the control group (P<0.05), the 2groups' patients' NIHSS score were significantly lower and Barthel index increased at 1, 14, 30days of treatment (P<0.05 ), and the treatment group more significant improvement than the control group (P<0.05). The incidence of adverse events and mortality in the two groups showed no significant difference (P>0.05).ConclusionIntravenous t-PA thrombolysis combined with vascular Guinea hypothermia treatment of acute cerebral infarction is safe and effective.

Infarction,acute phase; Thrombolysis; Mild hypothermia,intravascular

450052 郑州大学第一附属医院神经内科

贾延劼，E-mail:jiayanjie2002@yahoo.com.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.008

2013-11-05)