生长抑素及其类似物奥曲肽治疗急性胰腺炎时诱发的低血糖

徐华 陈易 金颖 姚学敏 陈小冬 金菲

生长抑素及其类似物奥曲肽具有抑制胰腺分泌的作用，近年来被广泛应用于急性胰腺炎(AP)的治疗。AP常可引起以高血糖为主的血糖异常，而治疗中发生低血糖的文献报道较少。本研究回顾性分析苏州市吴江区第一人民医院在应用生长抑素及其类似物奥曲肽治疗AP过程中出现的低血糖病例，旨在引起临床重视并防范此不良反应。

一、资料与方法

1．研究对象及分组：2011年1月至2013年6月在本院就诊的217例AP患者，诊断均符合中华医学会消化病学分会胰腺病学组制定的“中国急性胰腺炎诊治指南(草案)”标准[1]。其中男性138例，女性79例，年龄15～92岁，平均(51±18)岁。考虑到用药时间较短影响低血糖反应的观察结果，本研究将研究对象定于住院时间48 h以上者。将所有病例分为4组：未应用生长抑素及奥曲肽治疗组(对照组)；生长抑素组，给予患者静脉持续滴注3 mg生长抑素(扬子江药业集团有限公司)，12 h一次；奥曲肽1组，给予患者奥曲肽(国药一心制药有限公司)皮下注射0.2 mg，8 h一次；奥曲肽2组，给予患者静脉持续滴注0.6 mg奥曲肽，12 h一次。

2．观察指标：观察患者是否发生低血糖及其发生时间，分析低血糖发生与生长抑素、奥曲肽应用及AP病情严重程度间的相互关系。

3．低血糖的诊断标准：按照2010年中国2型糖尿病防治指南[2]，对非糖尿病患者，低血糖症的诊断标准为血糖<2.8 mmol/L，而接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就属低血糖范畴。本研究将有低血糖症状，血糖水平在2.8～3.9 mmol/L时经高渗糖治疗后症状即缓解的患者纳入低血糖反应病例。依据护士的上班时段将低血糖发生时间分为白班时段(7∶30～16∶30)、中班时段(16∶30～00∶00)以及夜班时段(00∶00～7∶30)。

二、结果

1．低血糖发生率： 32例患者发生低血糖，总的低血糖发生率为14.7%。32例中男性20例，女性12例，年龄24～79岁，平均(50±16)岁，共发生低血糖47例次,均在应用生长抑素或奥曲肽期间发病，发生于白班时段21例次，中班时段19例次，夜班时段7例次；发生于生长抑素或奥曲肽应用后24 h内11例次，24～72 h 28例次，72 h以上8例次。

对照组15例，均未发生低血糖；生长抑素组99例，22例发生低血糖，发生率为22.2%；奥曲肽1组67例，5例发生低血糖，发生率7.5%；奥曲肽2组36例，5例发生低血糖，发生率13.9%。生长抑素或其类似物奥曲肽治疗均可诱发产生低血糖反应风险(P=0.000)，风险由高到低依次为静脉应用生长抑素组，奥曲肽静脉注射治疗组及奥曲肽皮下注射治疗组，两两组间比较，差异均具有统计学意义(P值均<0.05)。

2．低血糖发作时的症状及治疗：29例患者的41例次低血糖发作均有症状，以冷汗、心悸、胸闷、乏力和(或)伴随饥饿感为主要临床表现。3例患者的6例次低血糖发作(均<2.8 mmol/L)为血糖监测所发现，患者无明显临床症状。

19例低血糖患者经静脉补充50%葡萄糖注射液20～70 ml后缓解，未再次发生低血糖。13例经50%葡萄糖补液及5例停用或减少胰岛素用量后仍发生低血糖，再次应用50%葡萄糖补液后缓解。所有低血糖发作患者均好转出院，发生低血糖均未影响病程及预后。

3．低血糖发生与AP病情严重程度的相关性：217例AP患者中轻症AP (MAP)180例，占82.9%，其中胆源性51例,高脂血症38例,合并重度脂肪肝4例；重症AP 37例[按照2013年“中国急性胰腺炎诊治指南”[3]，该37例属中度急性胰腺炎(MSAP)]，占17.1%,其中胆源性18例,高脂血症8例。。32例发生低血糖患者中MAP 25例，MSAP 7例，未发生低血糖患者中MAP 155例，MSAP 30例，低血糖的发生与AP病情严重程度无明显相关性(P>0.05)。

4．低血糖发生与患者糖尿病史、胰岛素应用的相关性：32例发生低血糖患者中有糖尿病史10例，入院后即刻血糖测定>11.1 mmol/L者应用胰岛素13例(胰岛素用量≤每1 U胰岛素对3～4 g葡萄糖)。185例未发生低血糖患者中有糖尿病史11例，应用胰岛素治疗33例, 有糖尿病史及应用胰岛素患者更易诱发低血糖(P<0.05)。

讨论AP是消化科临床常见的疾病，主要病理生理过程是胰腺组织内的胰酶破坏自身组织，从而导致一系列的级联炎症反应。生长抑素及其类似物奥曲肽具有显著抑制胰腺分泌及抑制胰酶激活作用而被广泛应用于AP的治疗[3]。临床应用的生长抑素是人工合成的14肽环状化合物，其与天然生长抑素在化学结构和作用机制方面完全相同；奥曲肽为一种人工合成的8肽环状化合物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，但作用较强且持久。生长抑素半衰期为2～3 min，奥曲肽半衰期为90～120 min，皮下注射药效长达8～ 12 h[4]。

生长抑素影响血糖的机制复杂。它可抑制葡萄糖、三酰甘油和电解质的吸收，促使血糖向组织内转运；具有可能的拮抗胰岛素抵抗作用而降低血糖水平[5]；可通过抑制生长激素、胰岛素和胰升糖素的分泌影响血糖[6]。生长抑素可因不同机体内胰岛素和胰高血糖素等激素水平的不同而对血糖产生不同的影响[7]。国外已有奥曲肽治疗胰岛素及磺酰脲类药物过量诱发低血糖的报道[8-9]。但传统的观点倾向于生长抑素对胰升糖素和胰岛素的抑制作用尤以抑制胰升糖素为主[10]，国内亦更多见生长抑素导致血糖降低的报道[11-12]。本研究结果显示，应用生长抑素或奥曲肽治疗AP均可诱发低血糖反应，风险高低依次为生长抑素、奥曲肽静脉注射及奥曲肽皮下注射。

本研究结果显示，有糖尿病史并同时应用胰岛素的患者在应用生长抑素或奥曲肽时更易发生低血糖。这是因为AP，尤其在SAP时由于胰岛破坏、应激激素水平升高、感染与炎症反应等因素常伴有血糖升高[13]，临床上常在AP患者血糖升高时应用胰岛素治疗[14]，导致发生低血糖风险的增高。

生长抑素药物说明书提示在治疗初期会导致血糖水平短暂的下降。本研究显示，23.4%的低血糖反应发生于应用生长抑素或其类似物奥曲肽24 h内，59.6%发生于应用24至72 h之间，17.0%发生在应用72 h以后，可发生在一天的任何时间段，这是因为胰腺炎发病导致的内分泌及糖代谢紊乱外，患者常须禁食较长时间等因素的影响。

生长抑素或奥曲肽常见的不良反应，包括注射部位疼痛，稀便、腹部绞痛、恶心、肠胃气胀等胃肠道症状[15]。本研究显示应用生长抑素或奥曲肽诱发的低血糖经纠正后均未造成AP病情的加重，并不影响患者预后，同时显示发生低血糖与AP的轻重无明显相关。但考虑到本研究中有6例次的低血糖为无症状发作，7例次的低血糖发生于易为医务人员疏忽的夜班时段(00∶00～7∶30)，故仍应引起临床警惕，尤其对有糖尿病史及应用胰岛素的AP患者，应用生长抑素或奥曲肽时应严密检测血糖。

参 考 文 献

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