基底细胞样乳腺癌分子分型的临床意义

宋秀平+刘爽

[摘要] 目的 探讨乳腺癌分子分型中基底细胞样型的临床病理特征和诊断意义。 方法 用免疫组化方法，观察16例基底细胞样乳腺癌的免疫表型的特点，研究该组乳腺癌表达基底细胞样免疫表型与临床病理特征和Ki67及P53表达的关系。 结果 基底细胞样乳腺癌具有推进性生长，地图样坏死及组织学级别高的特点，免疫组化ER，PR，HER2为三阴性，对确定诊断的标记物CK14，CK5/6，及EGFR的表达结果：3例3项均阳性，4例表达CK14，CK5/6阳性，9例表达CK5/6阳性。 结论 基底细胞样乳腺癌具有独特的形态学特征，特殊的免疫表型CK5/6联合EGFR在诊断中起决定性作用，Ki67及P53对判断预后具有实际意义。

[关键词] 基底细胞样乳腺癌；免疫表型；分子分型

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）06-21-03

乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤，具有高度异质性，即便是同种类型治疗效果及预后也存在很大的差异。2000年Perou[1]应用基因芯片技术对乳腺癌的基因表型进行了研究，根据基因表达谱的差异对乳腺癌进行了分子分型：管腔型，正常乳腺样型，HER-2高表达型和基底细胞样型，其中基底细胞样型因具有最高的增殖指数和不良的预后，引起了病理工作者的重视，Nielsen等[2]又研究出用免疫组化代替基因表型进行诊断的方法，乳腺癌分子分型被常规应用成为可能，为了帮助临床工作者根据形态学特点及免疫表型有效地将基底细胞样乳腺癌鉴别出来，本文通过对我院近4年发生的16例基底细胞样乳腺癌进行回顾性研究，对免疫表型的选择进行探讨，进一步证实基底细胞样乳腺癌分子分型的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集新民市人民医院病理科2010年1月～2013年12月乳腺癌标本128例，从中选取已诊断具有基底细胞样免疫表型的标本16例，其组织学分型为浸润性导管癌14例，浸润性微乳头状癌1例，髓样癌1例。乳腺TNM分期：1期4例，2期10例，3期2例；细胞核级别：1级0例，2级9例，3级7例。有3例发生淋巴结转移，其余13例未发生淋巴结转移。

1.2 方法

标本均用10%中性甲醛固定，常规石蜡包埋，连续切片，我们对其进行ER，PR，HER-2，E-cadherin，Ki67，CK5/6重新标记，并进一步补充标记CK14，EGFR，P53。免疫组化采用Envision法，AEC显色，即用型抗体均购于福州迈新生物技术开发公司，判定标准参考Gatalica[3]的H-Score：ER，PR，Ki67，P53为细胞核阳性，HER2，EGFR，E-cadherin为细胞膜阳性，CK5/6，CK14为细胞膜和细胞质阳性，染色强度依次为：无色，淡黄色，棕黄色，棕褐色，染色范围阳性细胞百分比依次为：0，<25%，25%～50%，>50%。染色强度与染色范围的乘积结果为免疫组化判读结果：阴性，阳性，阳性结果又分为弱阳性（+），强阳性（++～+++）。

2 结果

2.1 临床资料

患者均为女性，患者年龄为41～68岁，首发症状均为乳腺单发肿物，临床触诊肿物硬，活动度差，肿物直径在1.1～2.8cm之间，有3例手术时已经发生淋巴结转移，随访过程中16例基底细胞样乳腺癌中，2年复发3例，有3例术后2～3年发生多处转移。其余非基底细胞样乳腺癌112例中，2年复发1例，3年中发生转移的1例。随访过程中，复发或转移的患者均到病理科借阅原始档案资料。

2.2 形态学特征

组织学分型以浸润性导管癌为主，共14例，浸润性微乳头状癌1例，髓样癌1例。癌细胞均表现为实性巢状，片状生长，无明显腺管结构，癌细胞出现合体细胞样细胞，核仁明显，细胞间界限不清，有不同程度淋巴细胞浸润，有12例呈推进性生长，10例出现地图样坏死，癌细胞核/质比高，组织学分级2～3级，还常见透明细胞，梭形细胞及鳞状上皮分化。

2.3 免疫表型

16例基底细胞样乳腺癌，经过重新做免疫组化染色，结果与最初诊断是一致的，ER，PR，HER2，CKH，E-Cadherin，CK5/6，CK14，EGFR，Ki67，P53这9项的具体结果是：ER，HER-2均为阴性，PR阳性1例.阴性15例。CK5/6，CK14，EGFR三项都阳性的有3例，EGFR及CK14阳性的4例，9例表达CK5/6阳性（图1、2）。E-Cadherin阳性，P53阳性，Ki67高表达（图3、4）。

3 讨论

总结文献[4]及结合本次实验结果发现基底细胞样乳腺癌大多数组织学形态为浸润性导管癌，也可以发生在其他特殊类型及化生性癌[5]，肿瘤边缘为推挤性，有不同程度的坏死和淋巴细胞浸润，癌细胞呈实性巢状及缎带状，细胞异型明显，具有细胞核异型性大，级别高的特点，这些特殊的组织学形态得到病理学者的一致认同，我们更多的目光是放在临床病理诊断工作中更有意义的手段。

基底细胞样乳腺癌是从分子角度上定义的，强调其具有一种独立的乳腺癌基因表型，其形态学不具备诊断的决定性，很大程度上依赖于代替基因检测的免疫表型测定，当今，乳腺癌检测ER，PR，HER-2已经成为常规项目，当出现二阴或三阴性[6]乳腺癌结果时，我们就要进一步加强CK5/6，CK14及EGFR[7]的补充检测，这3种抗体是已经得到普遍的认可和应用。正常乳腺基底样/及肌上皮样细胞表达基底细胞型角蛋白，基底细胞样乳腺癌与其具有相似的免疫表型，包括CK5/6，CK14，本组统计结果与国内认可的诊断标准：ER，HER-2阴性，CK5/6和（或）EGFR阳性基本符合，结合形态学改变，我们可以确定本组基底细胞样乳腺癌的诊断。对于髓样癌具有相同的免疫组化结果，却值得推敲，毕竟髓样癌具有良好的预后与基底细胞样乳腺癌是有差异的，我们可以怀疑免疫表型代替基因检测的重合率，其分子分型的特异性指标还需要延伸。本组病例中，有9例对CK5/6强阳性表达，证实基底细胞样乳腺癌最有效的角蛋白是CK5/6，符合CK5/6是基底细胞样乳腺癌的特异性指标的报道[8]。EGFR在正常乳腺组织基底细胞层边缘的间质细胞中表达，在基底细胞乳腺癌中也表达，CK5/6联合EGFR和CK14构成一组标记物，可以完成对这一类乳腺癌的筛选。endprint

128例乳腺癌中，发生基底细胞样乳腺癌16例，占乳腺癌总数比例12.5%，与文献报道基底细胞样乳腺癌发生率10%～17%[9]是符合的。本组实验统计数据认证了基底细胞样乳腺癌的发生率的统计学意义。

基底细胞样乳腺癌因其具有特殊的生物学行为和不良的临床预后，已被列为一个单独的亚型，在临床及组织学分级一致的情况下，基底细胞样乳腺癌的临床缓解期和总生存期比其它乳腺癌要短，易早期复发和中枢神经系统转移，有研究表明[10]，基底细胞样乳腺癌恶性度高，还具有特殊的转移途径，易转移到脑及内脏器官，而不是骨转移。本次实验结果中，16例基底细胞样乳腺癌病人随访到3例复发，3例转移，有2例转移到肝脏及肺，有1例转移至骨，这一结果对其转移的特殊途径不能完全一致，还需更多的研究去论证，复发的周期小于3年的病例达到18.75%，这与非基底细胞样乳腺癌3年内复发偶见形成鲜明对比，这一结果更提醒我们加强日常工作中对其进行进一步的筛查。

P53[11]作为转录因子，可以保持基因的稳定性，该基因突变是评估乳腺癌预后的重要因素。Ki67抗原的高表达反映了肿瘤细胞的增殖活性，作为独立指标在判断预后趋势方面是有意义的，P53基因突变及Ki67在基底细胞样乳腺癌中的高表达，提示了基底细胞样乳腺癌的预后不良，具有高侵袭性的特点，从而认定其早期发生转移是可能的。

在治疗中，分子分型对治疗方案的选择提供更重要的参考价值，基底细胞样乳腺癌对激素及三苯氧胺不敏感，治疗手段单一，核心药物是蒽环类，含有表阿霉素+环磷酰胺的化疗方案[12]，可能有较高的无病生存时间，但目前对基底细胞样乳腺癌治疗敏感的化疗药物仍无明确报道，更多的是靶向治疗的研究。目前在临床病理诊断中，对基底细胞样乳腺癌我们已经开始在组织学分型之后，明确进行标注，但是，个体化治疗的效果还不尽如人意，对于与激素息息相关的乳腺癌，抗体却表现为三阴性，我们仍然期待对基底细胞样乳腺癌与激素的必然联系进行研究，寻找更有效的治疗方法。

[参考文献]

[1] Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al.Molecular Portraits of human breast tumours[J].Nature，2000，406（6797）：747-752.

[2] Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et al.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res，2004，10（16）：5367-5374.

[3] Gatalica Z，Ide SM，Rampy BA，et al.The expression of F hit protein is related inversely to disease progression in patient with breast carcinoma[J].Cancer，2000，88（6）：1378-1383.

[4] 张伟，张帆.基底细胞样乳腺癌的形态学和免疫组化研究[J].临床与实验病理学杂志，2009，2（1）：24-32.

[5] 邵牧民，徐华.具有基底细胞样表型的乳腺化生性癌[J].安徽医药，2008，10（ 12）： 621-923.

[6] 张升瑞，王星.具有基底细胞样免疫表型的三阴性乳腺癌临床病例分析[J].中国医科大学学报，2012，6（6）： 550-558.

[7] Fulford LG，Reis-Filho JS，Ryder K，et al.Basal-like grade iii invasive ductal carcinoma of the breast： Patterns of metastasis and longterm survival[J].Breast Cancer Res，2007，9（1）：R4.

[8] Maki DD，Grossman RI.Pattems of Disease Spread in Metastatic Breast Carcinoma Influence of Estrogen and Progesterone Receptor Status[J].A.JNR，2000，21（6/7）：1064-1066.

[9] 王芳，杨红鹰.基底细胞样乳腺癌的研究进展[J].诊断病理学杂志，2011，10（5）：384-386.

[10] 牛春波，崔亚南.乳腺基底细胞样癌的病理形态及免疫表型特点[J].中国实验诊断学，2010，11（11）： 1780-1782.

[11] 唐永红，唐利立.P53在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义[J].中国医药导报，2011，8（13）：22-24.

[12] 何伟丽，王宁霞.乳腺癌分子分型及其临床意义[J].临床与实验病理学杂志，2012，8（5）：550-552.

（收稿日期：2014-01-10）endprint

128例乳腺癌中，发生基底细胞样乳腺癌16例，占乳腺癌总数比例12.5%，与文献报道基底细胞样乳腺癌发生率10%～17%[9]是符合的。本组实验统计数据认证了基底细胞样乳腺癌的发生率的统计学意义。

基底细胞样乳腺癌因其具有特殊的生物学行为和不良的临床预后，已被列为一个单独的亚型，在临床及组织学分级一致的情况下，基底细胞样乳腺癌的临床缓解期和总生存期比其它乳腺癌要短，易早期复发和中枢神经系统转移，有研究表明[10]，基底细胞样乳腺癌恶性度高，还具有特殊的转移途径，易转移到脑及内脏器官，而不是骨转移。本次实验结果中，16例基底细胞样乳腺癌病人随访到3例复发，3例转移，有2例转移到肝脏及肺，有1例转移至骨，这一结果对其转移的特殊途径不能完全一致，还需更多的研究去论证，复发的周期小于3年的病例达到18.75%，这与非基底细胞样乳腺癌3年内复发偶见形成鲜明对比，这一结果更提醒我们加强日常工作中对其进行进一步的筛查。

P53[11]作为转录因子，可以保持基因的稳定性，该基因突变是评估乳腺癌预后的重要因素。Ki67抗原的高表达反映了肿瘤细胞的增殖活性，作为独立指标在判断预后趋势方面是有意义的，P53基因突变及Ki67在基底细胞样乳腺癌中的高表达，提示了基底细胞样乳腺癌的预后不良，具有高侵袭性的特点，从而认定其早期发生转移是可能的。

在治疗中，分子分型对治疗方案的选择提供更重要的参考价值，基底细胞样乳腺癌对激素及三苯氧胺不敏感，治疗手段单一，核心药物是蒽环类，含有表阿霉素+环磷酰胺的化疗方案[12]，可能有较高的无病生存时间，但目前对基底细胞样乳腺癌治疗敏感的化疗药物仍无明确报道，更多的是靶向治疗的研究。目前在临床病理诊断中，对基底细胞样乳腺癌我们已经开始在组织学分型之后，明确进行标注，但是，个体化治疗的效果还不尽如人意，对于与激素息息相关的乳腺癌，抗体却表现为三阴性，我们仍然期待对基底细胞样乳腺癌与激素的必然联系进行研究，寻找更有效的治疗方法。

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[12] 何伟丽，王宁霞.乳腺癌分子分型及其临床意义[J].临床与实验病理学杂志，2012，8（5）：550-552.

（收稿日期：2014-01-10）endprint

128例乳腺癌中，发生基底细胞样乳腺癌16例，占乳腺癌总数比例12.5%，与文献报道基底细胞样乳腺癌发生率10%～17%[9]是符合的。本组实验统计数据认证了基底细胞样乳腺癌的发生率的统计学意义。

基底细胞样乳腺癌因其具有特殊的生物学行为和不良的临床预后，已被列为一个单独的亚型，在临床及组织学分级一致的情况下，基底细胞样乳腺癌的临床缓解期和总生存期比其它乳腺癌要短，易早期复发和中枢神经系统转移，有研究表明[10]，基底细胞样乳腺癌恶性度高，还具有特殊的转移途径，易转移到脑及内脏器官，而不是骨转移。本次实验结果中，16例基底细胞样乳腺癌病人随访到3例复发，3例转移，有2例转移到肝脏及肺，有1例转移至骨，这一结果对其转移的特殊途径不能完全一致，还需更多的研究去论证，复发的周期小于3年的病例达到18.75%，这与非基底细胞样乳腺癌3年内复发偶见形成鲜明对比，这一结果更提醒我们加强日常工作中对其进行进一步的筛查。

P53[11]作为转录因子，可以保持基因的稳定性，该基因突变是评估乳腺癌预后的重要因素。Ki67抗原的高表达反映了肿瘤细胞的增殖活性，作为独立指标在判断预后趋势方面是有意义的，P53基因突变及Ki67在基底细胞样乳腺癌中的高表达，提示了基底细胞样乳腺癌的预后不良，具有高侵袭性的特点，从而认定其早期发生转移是可能的。

在治疗中，分子分型对治疗方案的选择提供更重要的参考价值，基底细胞样乳腺癌对激素及三苯氧胺不敏感，治疗手段单一，核心药物是蒽环类，含有表阿霉素+环磷酰胺的化疗方案[12]，可能有较高的无病生存时间，但目前对基底细胞样乳腺癌治疗敏感的化疗药物仍无明确报道，更多的是靶向治疗的研究。目前在临床病理诊断中，对基底细胞样乳腺癌我们已经开始在组织学分型之后，明确进行标注，但是，个体化治疗的效果还不尽如人意，对于与激素息息相关的乳腺癌，抗体却表现为三阴性，我们仍然期待对基底细胞样乳腺癌与激素的必然联系进行研究，寻找更有效的治疗方法。

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[4] 张伟，张帆.基底细胞样乳腺癌的形态学和免疫组化研究[J].临床与实验病理学杂志，2009，2（1）：24-32.

[5] 邵牧民，徐华.具有基底细胞样表型的乳腺化生性癌[J].安徽医药，2008，10（ 12）： 621-923.

[6] 张升瑞，王星.具有基底细胞样免疫表型的三阴性乳腺癌临床病例分析[J].中国医科大学学报，2012，6（6）： 550-558.

[7] Fulford LG，Reis-Filho JS，Ryder K，et al.Basal-like grade iii invasive ductal carcinoma of the breast： Patterns of metastasis and longterm survival[J].Breast Cancer Res，2007，9（1）：R4.

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[9] 王芳，杨红鹰.基底细胞样乳腺癌的研究进展[J].诊断病理学杂志，2011，10（5）：384-386.

[10] 牛春波，崔亚南.乳腺基底细胞样癌的病理形态及免疫表型特点[J].中国实验诊断学，2010，11（11）： 1780-1782.

[11] 唐永红，唐利立.P53在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义[J].中国医药导报，2011，8（13）：22-24.

[12] 何伟丽，王宁霞.乳腺癌分子分型及其临床意义[J].临床与实验病理学杂志，2012，8（5）：550-552.

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