肾动脉交感神经射频消融术器械相关研究进展

陈明鲜 肖宜超 刘启明 综述 周胜华 审校

(中南大学湘雅二医院心血管内科，湖南长沙410011)

高血压是最常见的心血管事件危险因素之一，虽然药物能将高血压控制至目标值，但仍有20% ～30%高血压患者对药物却无效并诊断为顽固性高血压[1-2]。早已证明交感神经的过度激活与高血压有密切联系[3]，且最近多个临床研究证实肾动脉交感神经射频消融术能明显降低血压且具有良好的手术安全性[4]，因而，肾动脉交感神经射频消融术为治疗顽固性高血压展示了美好的前景[5]。

1 肾交感神经与高血压

肾脏对血压的长期调节起着重要作用。许多研究表明，肾脏交感传入神经和传出神经在高血压的发生和发展起着重要调节作用。肾交感传出神经过度激活，使肾血管收缩、肾血流减少、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活等，引起血压升高;而传入神经的过度激活，将信息传入交感神经中枢，引起全身交感神经亢进，亦可导致血压升高。因此，理论上肾交感神经去除术可降低肾脏和全身交感神经的活性，对降低血压起重要作用[6]。

顽固性高血压患者使用足量的3种或3种以上的降压药物包括利尿剂在内而难以使血压得到有效的控制[7]，肾动脉交感神经射频消融术为顽固性高血压患者提供了一种新的非药物治疗方法。

2 肾动脉交感神经去除术的发展历程

在早期，人们就认识到交感神经在高血压调节中的重要性，去神经术成为非药物治疗高血压的一种重要方法。去神经术治疗顽固性高血压主要经历三个阶段:完全性交感神经切除术、内脏神经切除术和经皮肾动脉交感神经去除术。完全性交感神经切除术[8]切除胸腔、腰部及内脏神经和腹腔神经节，但这种手术病死率高和并发症多，难以被人们接受而被淘汰。为保证腹腔脏器正常工作，后来发展而来的内脏神经切除术[9]，该术式主要切除内脏附近的交感神经，但保留了心、肺、脑、手臂交感神经和神经节的功能。Smithwick等[10]研究发现，内脏神经切除术的患者术后生存率、降压效果及并发症明显少于完全性交感神经切除术;但内脏神经切除术亦可引起体位性低血压、无汗、呼吸困难、胃肠功能紊乱、性功能障碍等严重不良反应，且手术时间及术后恢复时间长，限制了该术式推广。相关研究证实，肾交感神经对血压有长期调控的作用，抑制肾交感神经可以达到降压的目的，因而经皮肾动脉交感神经射频消融术应运而生，为治疗顽固性高血压提供了一种具有广泛运用前景的治疗方法，下面介绍5种常见的肾动脉交感神经射频消融术器械及其临床研究(表1)。

3 肾动脉交感神经射频消融器械系统

3.1 Symplicity系统

Symplicity系统由美敦力公司(Medtronic)生产，2010年取得欧洲的Conformite Europeenne(CE)认证，但亦未得到美国食品及药品监督管理局(FDA)的审批。Symplicity系统主要由6F射频导管、电力电缆和射频发生器(RFG)组成(图1)。射频导管尖端由铂构成的不透X线的离散电极，在X线的帮助下有利于准确定位，操作杆容易控制导管尖端偏转，灵活变动的尖端有助于贴近血管壁及准确到达靶位。电力电缆主要起连接射频导管及RFG的作用。RFG可自动对输出功率持续的监测和调节，以确保输出能量的安全有效。

Symplicity系统治疗顽固性高血压的研究与其他消融系统相比较成熟，有5年的研究、3年的随访资料，已完成的Symplicity HTN-1和Symplicity HTN-2研究发现Symplicity系统行肾动脉交感神经射频消融术均可使收缩压显著下降。

为了评估Symplicity系统治疗顽固性高血压有效性及安全性，45名顽固性高血压患者参与了非随机对照多中心的Symplicity HTN-1研究。45名患者平均使用了4.7种降压药，术前血压基线值为177/101 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，利用 Symplicity 系统对全部患者行肾动脉交感神经射频消融术，术后1月、3月、6月、9月、12月随访，随访人数分别为41名、39名、26名、20名、9名患者，血压分别下降了14/10 mm Hg、21/10 mm Hg、22/11 mm Hg、24/11 mm Hg、27/17 mm Hg。术中有1名患者因操作过程中出现导丝损伤肾动脉，3名患者在短期内形成股动脉假性动脉瘤。长期安全性评估未发现肾血管有明显损伤性改变，有6名表现为无反应型[11-12]。该研究的局限性为小样本、非随机对照、无24 h动态血压的评估。为了进一步评估Symplicity系统治疗顽固性高血压有效性及安全性，106名顽固性高血压患者参与了随机对照多中心的Symplicity HTN-2研究。该研究将研究对象分为52名实验组和54名空白对照组，实验组使用平均5.2种降压药而术前血压基线值为178/97 mm Hg，对照组使用平均5.3种降压药而术前血压基线值为178/98 mm Hg，术后1月、3月、6月随访患者，实验组血压下降分别为20/7 mm Hg、24/8 mm Hg、32/12 mm Hg，而对照组中术后1月、3月血压却分别下降为0/0 mm Hg、4/2 mm Hg，而术后6月血压却升高1/0 mm Hg。实验组中7名患者出现需要使用阿托品的心动过缓，1名出现低血压，1名出现股动脉假性动脉瘤;长期的安全性评估未见肾动脉明显的损伤，但有1名出现短暂性脑缺血，1名出现心绞痛而置入支架，1名出现低血压，1名出现高血压危象，1名出现高血压性恶心呕吐。对照组中有2名出现短暂性脑缺血，1名因心绞痛而需要置入支架[13]。

目前正在进行的Symplicity HTN-3研究为更大样本(530例顽固性高血压患者)的多中心随机对照研究，该研究对研究对象具有更为严格的入选标准和排除标准，更注重动态血压的评估及对研究对象双盲。该研究将进一步评估Symplicity系统治疗顽固性高血压的有效性及安全性[14-15]。

3.2 OneShot系统

OneShot肾动脉交感神经射频消融系统由科维迪恩公司(Covidien)生产，于2012年2月通过欧盟的CE认证，但尚未通过FDA的审批，其主要由灌注射频球囊导管及RFG构成(图2)。灌注射频球囊导管为整体交换球囊(OTW)系统，其内可通过0.014”导丝，其远端有个充满1个大气压(atm)气体非顺应性球囊，球囊表面缠绕螺旋射频消融电极，可以进行单点消融;球囊上有8个小孔，可以灌注、冷却射频消融的临近区域，利于形成更大及更深的射频区域，并且有助于减少血栓事件的发生。远端球囊有5 mm、6 mm、7 mm三种规格，分别适用于大小为4～5 mm、5.1～6 mm、6.1～7 mm的肾动脉。射频导管需6～7F的血管鞘和7～8F的导引导管，并且需要肾动脉至少长达20 mm的附着区域供导管支撑。RFG为触摸屏，可显示教学信息和程序反馈。RFG内置生理盐水灌注泵。当出现球囊压力过大、球囊温度过高、阻抗或输出功率超出范围和导管出现故障时，RFG发出报警信息，随后触发自动关机系统以确保手术的安全性。

Ormiston等[16]将OneShot系统治疗顽固性高血压并取得显著的降压效果。该患者为75岁的女性，收缩压最高达200 mm Hg以上，常感疼痛、全身不适，无法耐受利尿剂，服用喹那普利、多沙咗嗪、美托洛尔及甲基多巴等药物血压仍控制欠佳。患者术前收缩压、24 h平均收缩压、白天收缩压、昼夜收缩压基线值分别为 169 mm Hg、169 mm Hg、162 mm Hg、198 mm Hg，经OneShot系统行肾动脉交感神经射频消融术，术后1月随访，患者收缩压、24 h平均收缩压、白天收缩压、昼夜收缩压分别下降至 142 mm Hg、153 mm Hg、146 mm Hg、179 mm Hg。术后6个月随访，患者血压下降至141/64 mm Hg，肾功能一直正常，行肾动脉造影未发现肾动脉明显异常。为了进一步评价OneShot系统治疗高血压的有效性及安全性[17]，9个患者参与OneShot系统治疗高血压的观察性研究，该9位患者收缩压均≥160 mm Hg并且使用2种或2种以上降压药，术前收缩压和舒张压基线值分别为(185.7±18.7)mm Hg、(91.3 ±14.5)mm Hg。术后 1 个月随访，收缩压和舒张压分别下降至(155.6±18.8)mm Hg、(86.2 ± 14.0)mm Hg(P=0.004);3 个月随访，收缩压和舒张压分别下降至(154.4±19.6)mm Hg、(83.3 ±15.8)mm Hg(P=0.006);6 个月随访，收缩压和舒张压分别下降至(143.7 ±13.3)mm Hg、(76.0 ±18.0)mm Hg(P=0.006)。

OneShot系统容易操作。与其他射频消融系统相比射频时间短。为评估OneShot系统治疗顽固性高血压的有效性及安全性，该公司目前正在实行更大样本(50例)并长达3年的RAPID研究[18]。同时该公司已经注册RAPID-2研究。

3.3 Paradise系统

Paradise肾动脉交感神经射频消融系统由ReCor医疗公司生产，第一代于2011年12月通过欧盟的CE认证，第二代于2013年1月通过欧盟的CE认证，但均尚未通过FDA的审批。Paradise系统为超声消融系统，第二代Paradise系统主要由超声消融导管和RFG组成(图3)。超声消融导管为6F的OTW系统，远端有个8 mm的低压充气球囊，球囊内有特制的圆柱形压电传导器，能够发出高频超声波，超声波穿过流动的血液至软组织血管壁通过摩擦到达超声消融。与其他消融系统相比，该系统导管不与血管壁接触，低温的球囊表面能冷却血管壁，尽量减少非靶组织的损伤。

为了评估Paradise系统治疗顽固性高血压的可行性、有效性及安全性，15名顽固性高血压患者参与了REDUCE研究[19]。15名患者术前即使使用平均5种降压药而血压平均基线值仍为182/111 mm Hg，利用Paradise系统对每侧肾动脉进行3个点50 s的超声消融，术后2周、1月、2月、3月、6月随访15名患者，收缩压及舒张压分别平均下降了23/11 mm Hg、26/12 mm Hg、27/14 mm Hg、28/13 mm Hg、33/17 mm Hg。术中有1名患者出现因导丝损伤肾动脉，9名患者术后出现腹痛或背部痛，1名患者因低血压术后第二天未出院但其余14名患者术后第二天出院。15名患者随访过程中行全身CT检查发现，术中使用低冷却流速的8名患者中，有2名患者出现肾动脉狭窄;高流速7名患者中均无肾动脉狭窄。近年，Mabin等[20]对11名顽固性高血压患者利用Paradise系统行肾动脉交感神经超声消融术，该11名患者术前血压、24 h动态血压分别平均为(180±20)mm Hg/(109±13)mm Hg、(168±16)mm Hg/(98±15)mm Hg，术后出院时、2周、1月、2月、3月血压分别下降平均为43/34 mm Hg、26/13 mm Hg、30/15 mm Hg、32/14 mm Hg、36/17 mm Hg。术后有63%患者出现腹部或后背疼痛，但均数天后不良症状消失;1名患者因术后头痛加重而继续住院;随访中通过监测血肌酐、血尿酸未见肾功能损害。

为了评估Paradise系统治疗顽固性高血压的长期有效性及安全性，ReCor医疗公司对于2012年实行了具有样本量为20例的REALISE研究[21]，该研究有望于2014年7月完成。同时，2013年2月该公司又进行了样本量达50例的ACHIEVE研究[22]，该研究对实验对象长达2年的随访。

3.4 EnligHT 系统

EnligHT多电极肾交感神经射频消融系统由圣犹达医疗公司(ST Jude)生产，于2012年5月通过欧盟的CE认证，但尚未通过FDA的审批。主要由射频导管、射频消融发生器及射频导引导管三部分组成(图4)。射频导管为长115 cm的8F多电极导管;尖端由光滑锥形镍钛合金构成，有助于顺利通过肾动脉;远端由四根射频电极构成的椭圆形篮，按照射频电极篮的长度又分为ENL-LG-01(18 mm)和ENL-SM-01(16 mm)两种规格，分别适用于4～6 mm和5.5～8 mm的肾动脉。射频消融发生器(ENL-T115)主要由发电机、发电机电源线、1641连接器电缆及接线盒四部分组成。射频导引导管(ENL-8F55)为长55 cm的8F导管。射频导管贴紧血管壁可间断消融四个点，每个点消融90 s，与其他射频消融系统相比，具有快速、有效、精准及减少射线暴露时间四大特性。

为了观察EnligHT系统治疗顽固性高血压的有效性及安全性，ST Jude Medical公司进行了EnligHTN-Ⅰ研究[23]，该研究为无对照观察性研究。46名顽固性高血压患者参与EnligHT系统进行的肾动脉交感神经射频消融术，患者术前平均使用(4.1±0.6)种降压药，收缩压平均(176±16)mm Hg，舒张压(96±14)mm Hg。患者术后1月、3月血压分别下降了28/10 mm Hg、27/10 mm Hg、26/10 mm Hg(P＜0.000 1)，12名患者血压下降＜10 mm Hg(又称无反应型)。术后无肾动脉或其他血管并发症，但有1例肾动脉狭窄患者肾动脉狭窄加重，有1例患者发作症状性低血压，有1例患者蛋白尿加重。患者术后1月、3月、6月通过分别估算的肾小球滤过率、血清肌酐和胱抑素C监测肾功能，发现其值均未见明显改变。为了进一步评估EnligHT系统治疗顽固性高血压的长期有效性及安全性，St.Jude公司2013年2月始正式实施了一项500例样本非随机单队列EnligHTN-Ⅱ研究，该实验的随访时间长达 5年[24]。

总之，EnligHT系统使用简便并且术后早期(6月内)疗效可观。消融导管在导引导管内呈易于到达肾动脉内，并且易于术者操作消融导管。但射频消融时间仍相对长，RFG笨重且操作复杂，这些问题有待于下一代EnligHT系统解决。

3.5 V2 系统

V2系统由Vessix公司生产，2012年5月取得欧盟的CE认证，但未取得FDA的审批。V2系统主要由射频导管和RFG组成(图5)。射频导管为OTW导管，球囊内充3 atm(303.98 kPa)的气体，按照球囊的大小射频导管分为4 mm、5 mm、6 mm、7 mm四种规格，球囊上具有由金元素构成的螺旋形双极电极。充气的球囊能阻断血管腔内的血流，直接与血管壁接触而发出射频能量，避免了因血流导致的能量损耗。射频温度为68℃、功率＜1 W、时间30 s。RFG具有可充电、由按钮操作、有双极电极而无需接地线等特点;其图像界面可确定球囊导管的大小、准确定位球囊、治疗参数;并且可通过USB连接将数据存储至机器外。

为了评估V2系统治疗顽固性高血压的有效性及安全性，Vessix公司2012年2月开始实行并且目前正在进行 REDUCE-HTN研究[25]。该研究为一项非随机、前瞻性、多中心、64例样本的单队列研究。64名为即使使用包括利尿剂在内的3种或3种以上的降压药而收缩压≥160 mm Hg的顽固性高血压患者，经使用V2系统行肾动脉交感神经消融术，术中未出现并发症，术后1月、6月随访患者未见肾动脉狭窄。与术前血压及24 h动态血压相比，术后6个月随访发现患者血压及24 h动态血压有显著的下降。该实验的随访时间为24个月，具体实验数据结果即将于2014年完成。

V2系统治疗顽固性高血压所需时间短、放射线暴露少、所需造影剂剂量少，与其他消融系统相比是相对安全的肾交感神经射频消融器械。

4 问题与展望

目前的临床研究表明，肾动脉交感神经射频消融术在治疗顽固性高血压方面具有显著的降压效果和良好的安全性。但目前临床研究主要为非随机对照、小样本的短期有效性及安全性的研究，因此，更大规模、更长随访时间的临床研究有待于进一步验证肾动脉交感神经射频消融术的长期有效性及安全性。各种肾动脉交感神经射频消融术器械在治疗顽固性高血压方面尚不成熟，长期有效、安全性高、并发症少、操作简单和定位准确等特点将成为未来经皮肾动脉交感神经射频消融器械的发展目标，且各种器械的有效性及安全性孰优孰劣尚需进一步研究。

表1 5种常见的肾动脉交感神经射频消融器械及相关临床研究

图1 Symplicity系统

图2 OneShot系统

图3 Paradise系统

图4 EnligHT系统

图5 V2系统

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