单面官能化的β—环糊精衍生物的制备

孙延春

摘要：利用Vilsmeier-Haack试剂制备了6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精，然后根据氮、硫原子的良好亲核性，通过亲核取代反应分别制备了含硫或含氮的β-环糊精衍生物，并以元素分析、1H NMR和ESI-MS验证所制目标产物的结构。

关键词：β-环糊精衍生物；官能化；合成

中图分类号：O629.13 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2014）06-1376-02

Synthesis of Monofacially Functionalized β-Cyclodextrin Derivatives

SUN Yan-chun

（Department of Medicine， Hebi Vocational and Technical College， Hebi 458030，Henan，China）

Abstract： According to the well nucleophilicity of atom nitrogen and sulfur， the β-cyclodextrin derivatives contained sulfur or nitrogen atom were synthesized through nucleophilic substitution reaction based on 6-bromo-β-cyclodextrin with six hydroxyl were all substituted by using Vilsmeier-Haack reagent. The structure of derivatives was identified by elemental analysis， 1H NMR and ESI-MS spectra.

Key words： β-cyclodextrin derivatives； functionalization； synthesis

环糊精是由一定数量的D-（+）-吡喃葡萄糖通以α-1，4-糖苷键首尾相连而形成环状化合物，其中最常见的是α-、β-和？酌-环糊精，分别拥有6、7和8个葡萄糖单元。3种环糊精中β-环糊精的分子腔内径大小适中，易制备，生产成本低，应用也最广泛[1]。环糊精的空腔可以与有机化合物在水溶液中形成包合物。通过化学修饰的环糊精因含有不同种类的官能团可大大改善其水溶、包合、催化等方面的能力[2]。环糊精表面的羟基主要分为两类，其中的伯羟基（即6-位羟基）构成了环糊精锥状结构的主面（又称第一面）；仲羟基（即2-和3-位羟基）构成了环糊精锥状结构的次面（又称第二面）。化学修饰是对环糊精分子腔外表面的2-、3-或6-位的羟基进行酯化、醚化、烷基化、磺酰化和卤化等化学反应。因为磺酸根离子和卤离子都是好的离子基团，利用简单的亲核取代反应，可使环糊精的表面键连上各种官能团[3]。这些环糊精衍生物广泛用于催化科学、生命科学、材料科学、信息科学及环境科学等领域[4-7]。本研究从七（6-溴）-β-环糊精出发，根据氮、硫原子的良好亲核性，通过亲核取代反应，与丙硫醇、巯基乙酸等含硫化合物，以及环己胺反应制备了第一面全部（7个6-位的羟基）官能化的β-环糊精的含硫和含氮衍生物（图1、图2）。

1 材料与方法

1.1 主要仪器与试剂

核磁共振仪（Varian Oxford 500 MHz，耦合常数以Hz表示）；元素分析仪（Yanaco CHNCORNER MF-3 elemental analyzer）；电喷雾质谱仪（LCQ Advatage MAX spectrometer）。除非特别指明外，所有试剂均为分析纯。所用溶剂均按照文献[8]所列的方法进行无水处理，环糊精在使用前重结晶。

1.2 试验方法

1.2.1 Vilsmeier-Haack试剂的合成[7] 将14 g三苯基膦溶解于60 mL DMF中，在氮气保护下，边搅拌边向上述溶液中滴加2.75 mL干燥的溴。在滴加的过程中，保持温度不要超60 ℃。滴加完毕，继续在室温下搅拌30 min，所得Vilsmeier-Haack盐不再分离，直接使用，按摩尔产率80%计算用量。

1.2.2 七（6-溴）-β-环糊精的合成 氮气保护下，将3.4 g（3 mmol）干燥的重结晶过的β-环糊精溶解于100 mL DMF中，把上述溶液加入到在14 mol当量的Vilsmeier-Haack盐溶液中。β-环糊精溶液加完之后，反应混合物加热到75～80 ℃，小心控制温度，不要超过80 ℃，否则反应混合物颜色将变成黑色，产率大大降低。反应 10～12 h 后，减压除去DMF。冰水冷却下，把上面除去DMF的残余物慢慢加入到50 mL 3 mol/L甲醇钠溶液中，室温搅拌1h，然后加入大量的冰水，使产物完全沉淀、过滤，用甲醇充分洗涤滤饼，得七（6-溴）-β-环糊精，简称化合物（1），产率约95%。

1.2.3 七（6-丙硫基）-β-环糊精的合成 将化合物（1）和70 mol当量丙硫醇混合物在回流温度下（65～70 ℃）下加热搅拌24 h，减压蒸去过量的丙硫醇。向残余物中加入丙酮，产物会沉淀下来，过滤后滤饼用丙酮充分洗涤，真空干燥，得七（6-丙硫基）-β-环糊精，简称化合物（2），产率约40%。

1.2.4 七（6-甲氧羰基甲硫基）-β-环糊精的合成 将化合物（1）和70 mol当量巯基乙酸甲酯混合物在回流温度下80 ℃下加热搅拌48 h，减压蒸去过量的巯基乙酸甲酯。向残余物中加入丙酮，沉淀、过滤后滤饼用丙酮充分洗涤，真空干燥，得七（6-甲氧羰基甲硫基）-β-环糊精，简称化合物（3），产率约45%。

1.2.5 七（6-哌啶基）-β-环糊精的合成 将化合物（1）和70 mol当量哌啶混合物在回流温度下80 ℃下加热搅拌48 h，减压蒸去过量的哌啶。向残余物中加入丙酮，沉淀、过滤后滤饼用丙酮充分洗涤，真空干燥，得七（6-哌啶基）-β-环糊精，简称化合物（4），产率约37%。

2 结果与分析

化合物（2）：白色固体，产率40%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.923-5.838（m， 14H）；4.867（d，J =3 Hz，7H）；3.748（t，J=7 Hz，7H）；3.596（t，J = 9Hz，7H）；3.372-3.303（m，14H）；3.008（d，J = 6.5 Hz，7H）；2.842-2.800（m，7H）；2.527（t，J = 7 Hz，14H）；1.590-1.478（m，14H）；0.904（t，J = 7.5 Hz，21H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 565.0（M++Na，100）。元素分析：C63H112O28S7 ·4H2O， 实测值（计算值，%）：C 46.86（46.88）；H 7.51（7.49）。

化合物（3）：白色固体，产率45%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.948-5.837（m，14H）；4.850（d，J =3.5 Hz，7H）；3.804（t，J =7 Hz，7H）；3.616（s，21H）；3.600-3.563（m，7H）；3.429-3.395（m，7H）；3.396（s，14H）；3.331-3.272（m，7H）；3.117-3.094（m，7H）；2.900-2.871（m，7H）。ESI-MS， m/z（%）： 1 775.6（M++Na+1， 100）。元素分析：C63H98O42S7 ·4H2O， 实测值（计算值，%）：C 41.60（41.58）；H 5.64（5.65）。

化合物（4）：白色固体，产率37%。1H NMR（500 Hz，CDCl3），δ：6.001-5.939（m，14H）；4.966-4.960（d，J=3 Hz，7H）；4.047（t，J=9.5 Hz，7H）；3.749-3.710（m， 14H）；3.685-3.659（m，7H）；3.591（t，J=9 Hz，7H）；2.732-2.694（m，7H）；2.441-2.413（m，7H）；2.544（br，28H）；1.487-1.477（m，28H）；1.380（br，14H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 606.0（M++1，100）。元素分析：C77H133N7O28 ·3H2O， 实测值（计算值，%）：C 55.74（55.75）；H 5.70（8.45）；N 5.88（5.91）。

通过Vilsmeier-Haack试剂制备了6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精，然后根据氮、硫原子的良好亲核性，通过亲核取代反应分别制备了β-环糊精第一面全部被修饰的含硫或含氮的β-环糊精衍生物。反应条件比较温和，后处理方便，产物的纯度比较高，一般不需特别的处理；相比单取代环糊精的产率，该反应得产率也较高，大约在40%左右。目标化合物（2）～（4）的1H NMR谱图中，化学位移6.0左右的可归为β-环糊精葡萄糖单元中2-、3-位羟基中的质子，1-位质子的δ值约在5.7～5.9，6-位碳原子上的2个质子由于前手性均发生了多重分裂。对产物的ESI-MS研究发现，均有较强的分子离子峰[M+1]+、[M+Na]+和[M+Na+1]+等，强度较强，可以确定为目标分子的分子离子峰。

3 小结

经6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精制备了3种单面全部官能化β-环糊精衍生物，并对其结构进行了表征。该方法具有条件温和、产物纯度和产率高等优点。这些β-环糊精衍生物均含有Lewis碱性官能团，可以作为有机反应的催化剂，如Witting-Horner、Darzen反应等，进一步的工作正在研究中。

参考文献：

[1] 刘 育，尤 长，张衡益. 超分子化学—合成受体的分子识别与组装[M].第一版.天津：南开大学出版社，2001.

[2] SZEJTLI J.Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry[J]. Chem Rev，1998，98（5）：1743-1754.

[3] KHAN A R， FORGO P， STINE K J， et al. Methods for selective modifications of cyclodextrins [J]. Chem Rev，1998，98（5）：1977-1996.

[4] BRESLOW R， DONG S D. Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives[J]. Chem Rev，1998， 98（5）： 1997-2011.

[5] BELLIA F， MENDOLA D L， PEDONE C， et al. Selectively functionalized cyclodextrins and their metal complexes[J]. Chemical Society Reviews，2009，38（9）：2756-2781.

[6] 王建华，伍淳操.环糊精材料的改性技术及其在不同领域的应用[J].材料导报，2008，22（8）： 364-371.

[7] VIZITIU D， WALKINSHAW C S， GORIN B I， et al. Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups[J]. Journal Of organic Chemistry，1997，62（25）： 8760-8766.

[8] ARMAREGO W L， CHAI C L. Purification of Laboratory Chemicals[M].7th.Oxford：Butterworth-Heinemann，2012.

2 结果与分析

化合物（2）：白色固体，产率40%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.923-5.838（m， 14H）；4.867（d，J =3 Hz，7H）；3.748（t，J=7 Hz，7H）；3.596（t，J = 9Hz，7H）；3.372-3.303（m，14H）；3.008（d，J = 6.5 Hz，7H）；2.842-2.800（m，7H）；2.527（t，J = 7 Hz，14H）；1.590-1.478（m，14H）；0.904（t，J = 7.5 Hz，21H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 565.0（M++Na，100）。元素分析：C63H112O28S7 ·4H2O， 实测值（计算值，%）：C 46.86（46.88）；H 7.51（7.49）。

化合物（3）：白色固体，产率45%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.948-5.837（m，14H）；4.850（d，J =3.5 Hz，7H）；3.804（t，J =7 Hz，7H）；3.616（s，21H）；3.600-3.563（m，7H）；3.429-3.395（m，7H）；3.396（s，14H）；3.331-3.272（m，7H）；3.117-3.094（m，7H）；2.900-2.871（m，7H）。ESI-MS， m/z（%）： 1 775.6（M++Na+1， 100）。元素分析：C63H98O42S7 ·4H2O， 实测值（计算值，%）：C 41.60（41.58）；H 5.64（5.65）。

化合物（4）：白色固体，产率37%。1H NMR（500 Hz，CDCl3），δ：6.001-5.939（m，14H）；4.966-4.960（d，J=3 Hz，7H）；4.047（t，J=9.5 Hz，7H）；3.749-3.710（m， 14H）；3.685-3.659（m，7H）；3.591（t，J=9 Hz，7H）；2.732-2.694（m，7H）；2.441-2.413（m，7H）；2.544（br，28H）；1.487-1.477（m，28H）；1.380（br，14H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 606.0（M++1，100）。元素分析：C77H133N7O28 ·3H2O， 实测值（计算值，%）：C 55.74（55.75）；H 5.70（8.45）；N 5.88（5.91）。

通过Vilsmeier-Haack试剂制备了6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精，然后根据氮、硫原子的良好亲核性，通过亲核取代反应分别制备了β-环糊精第一面全部被修饰的含硫或含氮的β-环糊精衍生物。反应条件比较温和，后处理方便，产物的纯度比较高，一般不需特别的处理；相比单取代环糊精的产率，该反应得产率也较高，大约在40%左右。目标化合物（2）～（4）的1H NMR谱图中，化学位移6.0左右的可归为β-环糊精葡萄糖单元中2-、3-位羟基中的质子，1-位质子的δ值约在5.7～5.9，6-位碳原子上的2个质子由于前手性均发生了多重分裂。对产物的ESI-MS研究发现，均有较强的分子离子峰[M+1]+、[M+Na]+和[M+Na+1]+等，强度较强，可以确定为目标分子的分子离子峰。

3 小结

经6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精制备了3种单面全部官能化β-环糊精衍生物，并对其结构进行了表征。该方法具有条件温和、产物纯度和产率高等优点。这些β-环糊精衍生物均含有Lewis碱性官能团，可以作为有机反应的催化剂，如Witting-Horner、Darzen反应等，进一步的工作正在研究中。

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[4] BRESLOW R， DONG S D. Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives[J]. Chem Rev，1998， 98（5）： 1997-2011.

[5] BELLIA F， MENDOLA D L， PEDONE C， et al. Selectively functionalized cyclodextrins and their metal complexes[J]. Chemical Society Reviews，2009，38（9）：2756-2781.

[6] 王建华，伍淳操.环糊精材料的改性技术及其在不同领域的应用[J].材料导报，2008，22（8）： 364-371.

[7] VIZITIU D， WALKINSHAW C S， GORIN B I， et al. Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups[J]. Journal Of organic Chemistry，1997，62（25）： 8760-8766.

[8] ARMAREGO W L， CHAI C L. Purification of Laboratory Chemicals[M].7th.Oxford：Butterworth-Heinemann，2012.

2 结果与分析

化合物（2）：白色固体，产率40%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.923-5.838（m， 14H）；4.867（d，J =3 Hz，7H）；3.748（t，J=7 Hz，7H）；3.596（t，J = 9Hz，7H）；3.372-3.303（m，14H）；3.008（d，J = 6.5 Hz，7H）；2.842-2.800（m，7H）；2.527（t，J = 7 Hz，14H）；1.590-1.478（m，14H）；0.904（t，J = 7.5 Hz，21H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 565.0（M++Na，100）。元素分析：C63H112O28S7 ·4H2O， 实测值（计算值，%）：C 46.86（46.88）；H 7.51（7.49）。

化合物（3）：白色固体，产率45%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.948-5.837（m，14H）；4.850（d，J =3.5 Hz，7H）；3.804（t，J =7 Hz，7H）；3.616（s，21H）；3.600-3.563（m，7H）；3.429-3.395（m，7H）；3.396（s，14H）；3.331-3.272（m，7H）；3.117-3.094（m，7H）；2.900-2.871（m，7H）。ESI-MS， m/z（%）： 1 775.6（M++Na+1， 100）。元素分析：C63H98O42S7 ·4H2O， 实测值（计算值，%）：C 41.60（41.58）；H 5.64（5.65）。

化合物（4）：白色固体，产率37%。1H NMR（500 Hz，CDCl3），δ：6.001-5.939（m，14H）；4.966-4.960（d，J=3 Hz，7H）；4.047（t，J=9.5 Hz，7H）；3.749-3.710（m， 14H）；3.685-3.659（m，7H）；3.591（t，J=9 Hz，7H）；2.732-2.694（m，7H）；2.441-2.413（m，7H）；2.544（br，28H）；1.487-1.477（m，28H）；1.380（br，14H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 606.0（M++1，100）。元素分析：C77H133N7O28 ·3H2O， 实测值（计算值，%）：C 55.74（55.75）；H 5.70（8.45）；N 5.88（5.91）。

通过Vilsmeier-Haack试剂制备了6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精，然后根据氮、硫原子的良好亲核性，通过亲核取代反应分别制备了β-环糊精第一面全部被修饰的含硫或含氮的β-环糊精衍生物。反应条件比较温和，后处理方便，产物的纯度比较高，一般不需特别的处理；相比单取代环糊精的产率，该反应得产率也较高，大约在40%左右。目标化合物（2）～（4）的1H NMR谱图中，化学位移6.0左右的可归为β-环糊精葡萄糖单元中2-、3-位羟基中的质子，1-位质子的δ值约在5.7～5.9，6-位碳原子上的2个质子由于前手性均发生了多重分裂。对产物的ESI-MS研究发现，均有较强的分子离子峰[M+1]+、[M+Na]+和[M+Na+1]+等，强度较强，可以确定为目标分子的分子离子峰。

3 小结

经6-位羟基全部被取代的七（6-溴）-β-环糊精制备了3种单面全部官能化β-环糊精衍生物，并对其结构进行了表征。该方法具有条件温和、产物纯度和产率高等优点。这些β-环糊精衍生物均含有Lewis碱性官能团，可以作为有机反应的催化剂，如Witting-Horner、Darzen反应等，进一步的工作正在研究中。

参考文献：

[1] 刘 育，尤 长，张衡益. 超分子化学—合成受体的分子识别与组装[M].第一版.天津：南开大学出版社，2001.

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[3] KHAN A R， FORGO P， STINE K J， et al. Methods for selective modifications of cyclodextrins [J]. Chem Rev，1998，98（5）：1977-1996.

[4] BRESLOW R， DONG S D. Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives[J]. Chem Rev，1998， 98（5）： 1997-2011.

[5] BELLIA F， MENDOLA D L， PEDONE C， et al. Selectively functionalized cyclodextrins and their metal complexes[J]. Chemical Society Reviews，2009，38（9）：2756-2781.

[6] 王建华，伍淳操.环糊精材料的改性技术及其在不同领域的应用[J].材料导报，2008，22（8）： 364-371.

[7] VIZITIU D， WALKINSHAW C S， GORIN B I， et al. Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups[J]. Journal Of organic Chemistry，1997，62（25）： 8760-8766.

[8] ARMAREGO W L， CHAI C L. Purification of Laboratory Chemicals[M].7th.Oxford：Butterworth-Heinemann，2012.