恩度联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌临床疗效及其对血清肿瘤标志物水平的影响

余飞龙 杭州市萧山区第一人民医院消化内科 杭州 311201

恩度联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌临床疗效及其对血清肿瘤标志物水平的影响

余飞龙 杭州市萧山区第一人民医院消化内科 杭州 311201

目的探讨恩度联合FOLFOX4方案对中晚期胃癌的临床疗效及安全性。方法中晚期胃癌53例，随机分为观察组31例，对照组22例。对照组采用FOLFOX4方案，观察组在对照组基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液；比较两组临床疗效、血清肿瘤标志物变化水平以及不良反应发生情况。结果观察组有效率显著高于对照组，两组间比较差异具有统计学意义（χ2=13.913，P＜0.05）；与对照组比较，观察组血清CEA、CA50、CA125、CA153、CA199水平显著降低（P＜0.05）。两组间不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论恩度联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌有效，不良反应均可耐受，是一种安全有效的治疗方案。

中晚期胃癌；肿瘤标志物；恩度；FOLFOX4方案

WHO调查显示[1]，全球每年新发胃癌患者约100～150万人，其中中国占40%以上，大多数患者一旦确诊即为中晚期。手术是胃癌患者首选治疗方法，但中晚期胃癌患者多存在浸润、转移等非手术指征，术后复发率高[2]。以草酸铂为主的FOLFOX4方案治疗胃癌有效率较高[3]。我院近2年采用重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌，取得满意效果，现将治疗经验总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2010年9月—2012年9月我院收治的53例中晚期胃癌患者为研究对象，男32例，女21例，年龄21～77岁，平均（46.8±12.1）岁。病理类型：低分化腺癌27例，高分化腺癌14例，未明确分化12例。将53例按照随机数字表法分为观察组31例，男17例，女14例，年龄19～76岁，平均（45.9±11.7）岁；低分化腺癌16例，高分化腺癌8例，未明确分化7例。对照组22例，男15例，女7例，年龄23～77岁，平均（46.9±13.2）岁；低分化腺癌11例，高分化腺癌6例，未明确分化5例。两组性别构成、年龄、病理类型、血清肿瘤标志物水平等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入标准[4]①经组织学或病理证实为中晚期胃癌；②东部肿瘤协会（ECOG）的身体状况评分（PS）0～2分；③KPS评分≥60分；④预计生存期≥3个月；⑤具有1个及以上可测量的病灶；⑥所有患者均有可评价肿瘤；⑦通过医院伦理委员会批准，并得到患者及家属同意，并签署知情同意书。

1.3排除标准[5]①肝、肾功能异常或血常规异常患者；②有严重并发症如消化道出血、胃穿孔或梗阻性黄疸者；③颅脑转移或其他心肺疾病者。

1.4治疗方法 对照组采用FOLFOX4方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）：奥沙利铂85mg/m2，静脉滴注，1天1次；亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注，1天1次；5-FU 400mg/m2，1天1次，静脉推注，第3天始600mg/m2，持续静脉滴注维持42h，治疗3周为1个疗程。观察组在对照组基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液（商品名：恩度）7.5mg/m2溶于500mL生理盐水，静脉滴注，1天1次，与化疗同时给药，2周为1个疗程。化疗前给予西咪替丁300mg口服，地塞米松5mg静脉滴注，苯海拉明50mg静脉推注，进行预处理。必要时予昂丹司琼8mg止吐。

1.5观察指标及检测方法 化疗前及化疗3周后检测血清肿瘤标志物，包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原50（CA50）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、糖类抗原199（CA199）。所有检测均采用放射免疫分析法，试剂盒均购自北京雅安达生物技术有限公司，所有操作按照说明书进行。

1.6统计学方法 应用SPSS16.0软件进行统计分析，计量资料均用（） 表示，采用t检验，率的比较采用χ2检验，α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效标准 参考实体瘤的疗效评价标准（RECIST标准)，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、病情进展（PD）；其中有效率（RR）为（CR+PR）/n×100%。不良反应按照WHO标准进行评价，分为0～Ⅳ级。

2.2两组近期疗效 治疗3个月，观察组CR 4例，PR 14例，有效率58.06%；对照组CR 1例，PR 6例，有效率31.82%。观察组有效率高于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=13.913，P＜0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较 例

2.3两组血清肿瘤标志物变化比较 治疗前两组血清肿瘤标志物水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清肿瘤标志物水平均显著降低（P＜0.05）；与对照组比较，观察组血清CEA、CA50、CA125、CA153、CA199水平降低更明显（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物变化比较（）

表2 两组血清肿瘤标志物变化比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

?

2.4不良反应 两组胃肠道反应和骨髓抑制发生率较高，对照组恶心呕吐发生率50.00%（11/22），观察组为54.84%（17/31）；对照组白细胞计数下降发生率63.64%，血小板计数下降发生率50.00%，观察组分别为67.74%、45.16%。两组间相比，各不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生率比较 例

3 讨论

调查显示[6]，约有70%以上的胃癌患者在确诊时因进展而错过最佳手术时机；且约有75%的手术切除患者治疗后复发。全身化疗是治疗中晚期胃癌的主要方法，但患者化疗后中位生存期仅为10个月左右[7]。1970年代，Folkman提出了肿瘤的生长与肿瘤血管的形成密切相关，并发现新生血管在肿瘤的浸润、转移中起到重要作用，该观点受到广大学者的关注，并在此基础上进行了大量的研究，并成功研制出抑制肿瘤血管生成的药物，如重组人血管内皮抑制素、贝伐单抗等，均取得较满意效果。

恩度是我国自主研发的抗肿瘤血管形成药物，基础研究证实[8]，恩度可通过与内皮细胞的结合，抑制内皮细胞迁移；可激活内皮细胞的凋亡机制，发挥对肿瘤血管形成的拮抗作用。动物实验证实[9]，恩度联合化疗对小鼠肿瘤的抑制和凋亡作用显著高于单独化疗。研究发现[10]，胃癌组织中的血管密度、血清VEGF以及内皮抑素的水平与患者的生存期密切相关，提示抗肿瘤血管形成药物可以作为胃癌治疗的方向。基于此，我们采用恩度联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌，观察组短期疗效有效率显著高于对照组（58.06% vs31.82%）。观察组治疗后血清CEA、CA50、CA125、CA153、CA199水平显著降低，并优于对照组（P＜0.05），推测可能与肿瘤细胞杀灭数量增加和抑制肿瘤血管的形成有关，进一步证实恩度联合FOLFOX4方案可以显著抑制肿瘤细胞的活性。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），两者联合并未增加治疗风险。

综上所述，恩度联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌有一定临床效果，不良反应均可耐受；但是由于本研究样本量较少，且尚未完成远期随访，因此需要进一步研究证实。

［1］Chakravarty T，Crane CH，Ajani JA，et al.Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma［J］. International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics，2012，83（2）：581-586.

［2］吴芳，陈述嫦，卢致辉，等.紫杉醇脂质体或紫杉醇联合5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌的临床疗效分析［J］.中华肿瘤杂志，2010，32（3）：234-236.

［3］刘林青，胡世莲，沈干，等.PCF方案和FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌的临床观察［J］.安徽医科大学学报，2013，48（7）：807-810.

［4］何忠杰，江荣科，朱丹丹，等.奥沙利铂联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的临床观察［J］.实用癌症杂志，2010，25（3）：286-288.

［5］龙建林，易全会，任章霞，等.多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶一线治疗35例晚期胃癌临床观察［J］.重庆医学，2010，39（18）：2490-2491，2494.

［6］王婧，田劭丹，陈信义，等.晚期胃癌治疗进展［J］.中国肿瘤临床，2010，37（3）：171-175.

［7］Komori M，Kawanami S，Tsurumaru D，et al.Contrast-enhanced MDCT gastrography for detection of early gastric cancer:Initial assessment of"wall-carving image"，a novel volume rendering technique［J］.European Journal of Radiology，2012，81（8）：1695-1701.

［8］Xu W，Ye P，Li Z，et al.Endostar,a recently introduced recombinant human endostatin，inhibits proliferation and migration through regulating growth factors,adhesion factors and inflammatory mediators in choroid-retinal endothelial cells［J］.Molekuliarnala biologlia，2010，44（4）：664-670.

［9］张翠翠，李凯，魏熙胤，等.重组人血管内皮抑制素对小鼠肿瘤和心肌中血管结构及血管生成相关因子表达的影响［J］.中华肿瘤杂志，2011，33（6）：415-420.

［10］黄莉.重组人血管内皮抑制素注射液对中、晚期胃癌的疗效及对血清基质金属蛋白酶-14水平的影响［J］.中国老年学杂志，2012，32（19）：4280-4281.

Clinical efficacy of Endpstar Combined with FOLFOX4 Regimen in Treatment of Advanced Gastric Cancer and its Effect on Serum Tumor Markers

YU Feilong. Department of Gastroenterology,Hangzhou Xiaoshan First People's Hospital,Hangzhou(311201),China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of Endostar combined with FOLFOX4 regimen for advanced gastric cancer.MethodsFifty-three cases of advanced gastric cancer treated in our hospital were randomly assigned to receive recombinant human endostatin injection（Endostar）plus FOLFOX4 regimen（n=31）or FOLFOX4 regimen monotherapy（n=22）.The clinical efficacy,levels of serum tumor marker,and the incidence of adverse events were compared between two groups.ResultsThe effective rate in patients receiving Endostar plus FOLFOX 4 regimen was significantly higher than that in patients receiving FOLFOX4 regimen monotherapy（58.06% vs 31.82%,χ2=13.913,P＜0.05）.The levels of serum CEA,CA50,CA125,CA153,and CA199 were lower in En dostar-treated patients as compared with those treated by FOLFOX4 regimen monotherapy（P＜0.05）.No significant difference in adverse events was found between two groups（P＞0.05）.ConclusionEndostar combined with FOLFOX4 regimen can effectively reduce progression of advanced gastric cancer and can be well tolerated by patients.

advanced gastric cancer；tumor markers；endostatin；FOLFOX4 regimen

2013-09-02