阿德福韦酯联合补肾丸治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效及其对肾功能的影响

颜春晖 杭州市余杭区第一人民医院感染科 杭州 311100

阿德福韦酯联合补肾丸治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效及其对肾功能的影响

颜春晖 杭州市余杭区第一人民医院感染科 杭州 311100

慢性乙型病毒性肝炎；肾小球滤过率；阿德福韦酯；补肾丸

阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）多聚酶，并中止HBV-DNA链的延长。目前，阿德福韦酯已经广泛应用于慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗，是拉米夫定等耐药后首选的挽救治疗药物。该药在大剂量使用时，可出现明显的肾毒性，主要包括肾小管坏死和Fanconi综合征[1]，超微结构可观察到近端肾小管内线粒体异常[2]。虽然，慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，阿德福韦酯剂量比较小，肾毒性明显减轻，但在特定人群（年龄大者或者有基础肾病者）中，长期使用阿德福韦酯造成的肾损害仍时有报道[3-4]。笔者应用阿德福韦酯抗病毒同时联合自拟补肾丸治疗慢性乙型病毒性肝炎，观察其对患者肾功能的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 2010年1月—2010年12月本院感染科收治慢性乙型病毒性肝炎85例，按随机方法分为观察组50例，男35例，女15例，年龄52～61岁，平均（56.5±4.5）岁；病程3～15年，平均（7.9±4.01）年；对照组35例，男25例，女10例，年龄53～60岁，平均（56.5±3.5）岁；病程5～14年，平均（8.1±4.2）年；两组性别、年龄、病程等资料比较差异有无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入标准 ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性慢性乙型病毒性肝炎诊断标准；②因老年患者服用阿德福韦酯出现肾功能损害者较年轻患者更为常见，因此选择年龄50～65岁；③HBeAg阳性；④HBV-DNA 105～107copies/mL，且在6个月内出现过谷丙转氨酶升高在正常参考值上限的1.5～5倍。排除标准：①影像学检查发现可疑病灶者；②既往AFP持续升高或AFP＞100μmol/L者；③有肝硬化失代偿表现者；④合并基础肾病，血肌酐＞130μmol/L者；⑤合并HCV、丁型病毒肝炎、HIV感染、自身免疫性肝病或其他活动性肝病者；⑥使用免疫抑制剂或免疫调节剂、细胞毒性药物者。

2 治疗方法

对照组给予口服阿德福韦酯胶囊10mg，1天1次，总疗程48周，对治疗24周时应答不佳者加用拉米夫定片，1次100mg，1天1次。治疗组在对照组治疗的基础上加用补肾丸（六味地黄丸加黄芪、当归、丹参等制成丸剂），1次5g，1天2次。总疗程48周。

观察指标：两组均每3个月进行1次生化及病毒学指标检测，主要观察血丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（creatinine，Cr）、HBV-DNA以及耐药、变异等情况；采用简化肾脏病饮食改良公式[5]（aMDRD）计算肾小球滤过率评估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR），肾功能轻度受损[6]定义为60mL/min≤eGFR≤90mL/min。

统计学方法：应用PASW Statistics 18统计软件，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间差异比较采用成组t检验；计数资料采用χ2检验。

3 治疗结果

3.1病毒学应答评价标准 完全应答为HBVDNA＜103copies/mL；部分应答：未达到HBV DNA＜103copies/mL，但与基线相比HBV-DNA水平下降≥102copies/mL。

3.2两组病毒学应答情况 两组治疗48周时ALT复常率、HBV-DNA转阴率均达到100%，差异无统计学意义（P＞0.05），两组至治疗结束时均未出现病毒变异等情况。治疗前后观察组ALT由（379.6± 200.86）U/L下降至（22.9±10.27）U/L，HBV-DNA由（3.33±4.57）×106copies/mL降至低于检测值（＜103copies/mL），差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗前后ALT由（385.9±203.65）U/L下降至（23.6± 11.54）U/L，HBV-DNA由（4.21±2.89）×106copies/mL降至低于检测值（＜103copies/mL），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.3两组治疗前后Cr、eGFR比较 治疗48周时，对照组平均Cr 0.94mg/dL，较治疗前升高0.04mg/dL（P＜0.05），观察组平均Cr 0.78mg/dL，较治疗前下降0.10mg/dL（P＜0.05）；治疗期间，两组均未观察到Cr较治疗前升高＞0.50mg/dL。治疗48周时，对照组平均eGFR135.2mL/min，较治疗前降低2.5%（P=0.000），而观察组eGFR平均150.6mL/min，较治疗前升高11.3%（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后Cr、eGFR比较（）

表1 两组治疗前后Cr、eGFR比较（）

注：与对照组比较，△P＜0.05

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4 讨论

阿德福韦酯在体内能快速转化为阿德福韦，主要经肾脏排除体外，作用于近曲小管，影响其吸收功能。其病理改变主要累及近端肾小管，肾小球病变轻，超微结构改变主要是线粒体的大小、形态、结构出现异常。阿德福韦酯肾损主要出现在大剂量服用和长期服用的患者中，肾功能损害常表现为轻度SCr升高，在减少用量或停止用药后肾脏功能可迅速恢复正常[7-8]。

慢性肾炎按中医辨证常可分为肺肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚四型，据笔者临床观察，与阿德福韦酯副作用相关的肾损患者大部分表现为肝肾阴虚和气阴两虚两种证型。自拟补肾丸以六味地黄丸为基础方，加黄芪、丹参、当归、枸杞等。六味地黄丸乃滋补肾阴基本方，其三补三泻肝脾肾三脏并补，且补中兼顾泻邪，实为补肾之良方。《成方便读》认为此方“大补肝脾肾三脏，真阴不足，精血亏损等证”，“用补兼泻邪，邪去补乃得力”，“乃王道之方也”。丹参为活血化瘀要药，黄芪具有补气升阳、利水消肿功效。诸药配伍共奏滋补肝肾、益气活血作用。

研究表明，六味地黄丸能改善健康老年人的肾浓缩和肾小管重吸收功能[9]。黄芪能增加肾组织的NO水平，减少氧自由基，抑制肾小管上皮细胞的凋亡[10]。黄芪与当归合用能上调SFKP-I表达，抑制βcatenin活性，延缓肾小管病变，从而保护肾脏功能[11]。丹参具有抗血栓形成，改善微循环，提高机体组织的携氧能力，并且对肾成纤维细胞的增殖有抑制作用[12]。

本组结果显示，两组抗病毒治疗后，无论肝功能的复常还是病毒学的应答方面，都无明显的差异。说明补肾丸对阿德福韦酯无拮抗作用，安全性良好。对比两组CR水平在基线时均小于正常上限值，同时两组CR变化幅度均较小，可见CR作为评估肾脏功能的指标，有一定的局限性。而采用GFR评估肾功能受损情况则更准确[13]，aMDRD公式目前在评估肾小球滤过率中应用广泛，可发现早期、轻度的肾功能下降。本研究中观察组eGFR在治疗后明显上升，而对照组eGFR降低（P＜0.05）。表明在服用阿德福韦酯抗病毒治疗过程中，应注意监测肌酐、肾小球滤过率等，以便早发现、早处理。

［1］Kahn J，Lagakos S，Wulfsohn M，et al.Etficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy：a randomized controlled trial［J］.JAMA，1999，282（24）：2305-2312.

［2］Brinkman K，ter Ho～tede HJ，Burger DM，et al.Adverse effects ofreverse transcriptase inhibitors:mitochondrial toxicity as common pathway［J］.AIDS，1998，12（14）：1735-1744.

［3］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B［J］.NEngl J Med，2003，348（9）：808-810.

［4］Gane E，Deray G，Piratvisuth T，et al.Renal function of chronic hepatitis B（CHB）patients improves with telbivudine treatment［R］.Thailand，Bangkok：APASL，2011.

［5］Levery AS，Coresh J，Greene T，et al.Expressing the modification of Diet in renal disease study equation for estimatin glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values［J］.Clin Chem，2007，53（4）：766-772.

［6］Castro AF，Coresh J.CKD surveillance using laboratory data from the opulation-based National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）［J］.Am J Kidney Dis，2009，53（3 Suppl）：S46-55.

［7］Fontana RJ.Side dffects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B［J］.Hepatology，2009，49（5 Suppl）：S185-195.

［8］Xun L，Cheng W，Hua T，et al.Asscssing glomerular filtration rate（GFR）in elderly Chinese patients with chronic kidney disease（CKD）：a comparison of various predictive dquations［J］.Arch Gerontol Geriatr，2010，51（1）：13-20.

［9］黄世超.六味地黄丸对健康老年人肾小管作用的观察［J］.中华老年医学杂志，1992，12（6）：37.

［10］潘鹏，郭涛，马生超，等.黄芪对大鼠缺血再灌注肾组织细胞凋亡的影响［J］.江苏大学学报，2009，19（6）：485.

［11］段兴旺，方敬爱，张晓东，等.益肾胶囊对糖尿病肾病大鼠肾小管间质Sfrp-1表达的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志，2012，13（4）：295.

［12］张国强，叶任高.丹参对狼疮性肾炎成纤维细胞增殖、凋亡及c-myc蛋白表达的影响［J］.

中西医结合杂志，1997，17（8）：473-475.

［13］Gane E.Treatment of decompensated HBV-cirrhosis：results from 2-years randomized trial with telbivudine or lamivudine［R］.Austria，Bienna：EASL，2010.

修回日期：2013-10-28

2013-08-08