TACE联合瘤体注射热碘油治疗大肝癌

何伟华，独建库，邹洋，马小桔

·肿瘤介入Tumor intervention·

TACE联合瘤体注射热碘油治疗大肝癌

何伟华，独建库，邹洋，马小桔

目的探讨经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合经皮肝穿刺注射热碘油治疗大肝癌的临床疗效。方法86例原发性肝癌随机分为2组，43例患者采用TACE术后并经皮肝穿刺注射热碘油治疗作为治疗组；另外43例患者TACE治疗作为对照组。结果治疗组有效率为68%，对照组有效率为53%，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术后肿瘤大小变化差异有统计学意义（P＜0.05）；术后随访6、12、18、24个月生存例数和生存率分别为:43例（100%），36例（84%），23例（53%），14例（33%）；对照组分别为:40例（94%），30例（70%），16例（37%）和9例（21%）。但两组术后肝功能损害比较差异无统计学意义。结论经皮肝穿刺注射热碘油联合TACE治疗原发性肝癌的效果明显优于常规TACE治疗。

大肝癌；热碘油；注射；经肝动脉化疗栓塞术

近年来，介入方法联合治疗肝癌已成为临床研究的新课题，联合治疗能明显提高肝癌的疗效。热灌注已广泛应用于各种实体瘤，特别是原发性和转移性肝脏肿瘤［1］。2006年3月—2010年4月，我:对43例直径＞5 cm的肝癌患者采用TACE联合超声引导下穿刺瘤体注射热碘油治疗；取得良好的效果，并以同期43例直径＞5 cm肝癌单用TACE治疗，作为对照，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料本组86例肝癌患者治疗前均经B型超声、CT、MRI及AFP确诊为原发性大肝癌，其中男54例，女32例，年龄23～68岁，中位年龄44.6岁。所有病例均符合2001年第八届全国肝癌学术会议通过的原发性肝癌临床诊断与分期标准。所有患者均为不能手术切除的中、晚期肝癌，除了经2种以上影像学检查，即上腹部CT、MRI或彩色多普勒超声（彩超）；还经肝脏病灶穿刺活检病理证实为原发性肝癌。均未发现肝动脉-门静脉瘘。单纯巨块型肝癌51例，多发结节型35例，病灶直径8～15 cm。对患者肝功能进行Child-Pugh分级，A级57例，B级29例。

1.1.2 介入主要器械及栓塞材料所以患者均采用泰尔茂公司5 F RH导管，Embocath 3 F微导管及0.038英寸亲水超滑导丝，21 G细穿刺针；设备为GE公司大型X光机Innova3100型数字减影系统（DSA）；超液态碘油为Guerbet公司生产（10m l/支）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法治疗组采用Seldinger技术穿刺股动脉插管至肝固有动脉，行肝固有动脉DSA造影，明确肿瘤大小、数目及血供情况。将导管超选至肿瘤供血动脉，注入治疗用药:丝裂霉素10 mg，顺铂60 mg，5-氟尿嘧啶1 250 mg；经导管缓慢注入加热至60℃碘油10～30m l栓塞肿瘤。经TACE术后1～2周后在超声下行瘤体穿刺注射加热的碘油:在德国西门子SONLINE Omnia型彩超显像仪监视下选择穿刺点及最佳进针路径，常规消毒铺巾，穿刺点局部麻醉，用21 G细针穿刺，确认穿刺针的头端位于肿瘤中心或栓塞不足区，经穿刺针缓慢注入加热至60℃的化疗药物和碘油混合剂（将丝裂霉素4 mg、顺铂20 mg和60℃碘油10 ml充分混合），碘油用量根据肿瘤大小确定，一般直径1 cm肿瘤注入1 ml碘油，彩超观察碘油分布情况，证实碘油填塞完全，无周围渗漏，患者无明显不适，退出穿刺针，局部包扎，送返病房观察。下次治疗根据碘油的残留情况再决定是否继续治疗。对照组采用Seldinger技术穿刺股动脉插管至肝固有动脉，行肝固有动脉DSA造影，治疗用药和碘油在常温30℃进行，用量同治疗组。治疗组和对照组均是4～8周重复治疗1次，每例患者治疗均在2次以上。

1.2.2 疗效评价按照WHO实体瘤的疗效标准判定疗效，完全缓解（CR）:全部肿瘤完全坏死或消失，并维持4周以上；部分缓解（PR）:肿瘤增大≥50%或病灶最大径及其垂直径线乘积≥50%，并维持4周以上；进展（PD）:肿瘤增大≥25%或出现新病灶；稳定（SD）:变化介于PR和PD之间。有效为CR+PR，获益为CR+PR+SD；CR+PR计算有效率［2］。

1.3 统计学方法

采用SPSS13软件包处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存率

TACE联合经皮肝穿注入热化疗药物和热碘油的治疗组，43例术后随访6、12、18、24个月生存例数和生存率分别为:43例（100%），36例（84%），23例（53%），14例（33%）；常规TACE的对照组分别为:40例（94%），30例（70%），16例（37%）和9例（21%）。

经统计学检验，治疗组与对照组各期生存率相比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 临床疗效

经统计学检验，治疗组与对照组的临床疗效相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但有效率相比较（见表1），差异有统计学意义（P＜0.05）。随访期间瘤体缩小（见图1）。

表1 治疗组与对照组临床疗效及有效率[例，率（%）]

2.3 治疗后肝功能变化情况

经统计学检验，治疗组与对照组治疗后肝功能情况比较（见表2），差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 并发症

86例患者术后常出现发热、呕吐、腹痛等栓塞后综合征表现及轻度肝功能损害。治疗组患者在术中均有不同程度穿刺部位疼痛或热胀感，拔针后在24 h左右完全缓解。术后反应包括轻度疼痛、恶心呕吐，发热，均在3～5 d内自行缓解。

3 讨论

图1 同一患者肝癌瘤体注射热碘油和随访所见

表2 治疗组与对照组治疗后肝功能变化情况（±s）

表2 治疗组与对照组治疗后肝功能变化情况（±s）

组别例数总胆红素/（μmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）治疗组43 18.35±2.45 53.55±13.68 42.35±10.35对照组43 18.25±3.65 54.15±13.55 41.55±9.45 t值0.626 0.033 5 0.622 4 P值0.553 0.867 4 0.746 2

TACE是目前治疗不能手术原发性肝癌的首选方法，已成为肝癌治疗的主要手段，但单一采取TACE治疗效果并不理想；尤其是肝癌肿块较大时，TACE术后肿瘤坏死率不超过44%［3］。肝癌的肿瘤血供十分复杂，当动脉栓塞后很快建立侧支循环，使得肿瘤重新建立新的血供，且肿瘤组织中只有部分肿瘤细胞对介入化疗药物敏感，单纯的化疗药物瘤内灌注可获得局部药物高浓度，但是由于血流冲刷，药物较易进入血循环，局部存留时间短而灭活效能欠佳［4］。单纯TACE治疗肝癌的疗效受到很大限制。据文献报道，癌灶的坏死与碘油-化疗药物的沉积情况密切相关，沉积不充分是癌肿不完全坏死以及复发和转移的主要原因［5］。为降低肝癌介入治疗后复发率，提高远期疗效，提倡对肝癌采取综合性介入治疗［6］。

超声引导下经皮肝穿刺将化疗药物和热碘油混合剂直接注入瘤体，具有减轻化疗药物的不良反应，可弥补TACE碘油不能达到癌区，增强疗效等优点。而这类药物中包括了常用于肝脏肿瘤治疗的丝裂霉素、顺铂、吡柔比星等［7］。Maeda等［8］研究表明，局部温度高于42.5℃时肿瘤细胞就会出现不可逆的损伤和死亡，而正常细胞可以通过血管扩张的途径散热，自身温度仅升高0.5～1℃，这就是热疗的重要原理。Tabaru等［9］联合经肝动脉和局部注射碘化油治疗兔VX2瘤，其疗效较单独肝动脉途径灌注碘化油或化疗药物治疗显著。

我们将化疗药物和碘油混合剂加热到60℃后，穿刺后直接注射到瘤体，热碘油混合剂在瘤体内缓慢释放，使肿瘤组织受到化疗、栓塞和热疗的治疗作用。实验显示，用60℃碘油经微导管注入瘤区，温度仍可达到45℃左右的有效治疗温度［10］。热碘油与化疗药物的混合剂能选择性地较长时间积聚在肝肿瘤组织中，可使热化疗药物和热碘油长期滞留在肿瘤组织内，缓慢释放，达到较长时间治疗的目的。研究表明，加热对化疗具有一定影响［11］。一定范围内，随着温度提高，达到相同IC50值所需浓度降低，说明加热对化疗栓塞具有增敏作用。介入性热疗是将灌注的药液和碘油加热再以一定的温度灌注到肿瘤体局部，属于内部直接加热，可以解决肿瘤深部加热的问题，提高抗癌效果等特点。瘤区内局部热疗效应使机体免疫功能增加，继而对原发性和转移性肿瘤均有一定的抑制作用［12］。目前热化疗栓塞的疗效已被临床证实，由于肿瘤细胞对温度的敏感度高于正常细胞，当肿瘤组织局部温度迅速升高达有效温度60℃（即刻）以上时肿瘤可完全凝固性坏死。高热疗法TACE联合经皮肝穿瘤体直接注射的结果显示效果优于常规的TACE治疗肝癌。

在经皮肝穿直接注射联合TACE热灌注治疗过程中主要不良反应有疼痛、发热及肝功能异常，经对症处理一般无严重后果，术中疼痛多为经皮肝穿时引起，肌注哌替啶可缓解疼痛。发热多为栓塞后肿瘤坏死所致，经对症处理3～5 d后缓解，肝功能异常与单纯TACE差别没有统计学意义，主要表现为转氨酶异常，经保肝治疗能较快恢复患者的肝功能。

我们认为TACE热灌注能有效地减少肿瘤区的血供，在此基础上再行经皮穿刺热化疗药物和热碘油注射治疗，起到互补，协调，增效的作用。使较大肝癌的完全坏死率明显提高，从而明显提高对肝癌的疗效。

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TACE combined with in jection of hyper-therm ic lipiodol into tumor body for the treatment of large hepatic carcinoma

HEWei-hua，DU Jian-ku，ZOU Yang，MA Xiao-ju.Interventional Center，No.150 Central Hospital of PLA，Luoyang，Henan Province 471031，China

DUJian-ku，E-mail:jiankud@163.com

ObjectiveTo investigate the clinic effects of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with injection of hyper-thermic lipiodol into tumor body in treating large hepatic carcinoma.MethodsA total of 86 patients with primary hepatic carcinoma were randomly and equally divided into the study group（n=43）and control group（n=43）.TACE combined with injection of hyperthermic lipiodol into tumor body was carried out in the patients of the study group，while only TACE was performed in the patients of the control group.The results were compared between the two groups.ResultsThe effective rate of the study group and the control group was 68%and 53%respectively，and the difference between the two groups was statistically significant.The difference in the changes of tumor size after the treatment between the two groupswas also statistically significant.In the study group，the survival rates at 6，12，18 and 24 months after the treatmentwere 100%（n=43），84%（n=36），53%（n=23）and 33%（n=14）respectively，while in the control group the survival rateswere 94%（n=40），70%（n=30），37%（n=16）and 21%（n=9）respectively.No statistically significant differences in postoperative liver function damage existed between the two groups.ConclusionTACE combined with injection of hyper-thermic lipiodol into tumor body is obviously superior to routine TACE in treating large hepatic carcinoma.（J Intervent Radiol，2014，23:777-780）

large hepatic carcinoma；hyper-thermic lipiodol；injection；transcatheter arterial chemoembolization

R735.7

A

1008-794X（2014）-09-0777-04

2014-05-23）

（本文编辑:俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.09.009

军队十二五课题资助项目（08Z006）

471031河南洛阳解放军150中心医院介入中心

独建库E-mail:jiankud@163.com