熊去氧胆酸治疗婴儿胆汁淤积型巨细胞病毒性肝炎的临床评价

葛兴净 吴仕梅 于翠云 于绍桂

婴儿巨细胞病毒性肝炎（简称婴儿CMV肝炎）是指在婴儿期（包括新生儿期）发生、由人类巨细胞病毒（CMV）引起的肝脏疾病，是目前我国儿科、婴儿期最常见的一种肝脏疾病。婴儿时期感染CMV，尤其先天性感染和围生期感染患婴经常累及肝脏，发生无黄疸型肝炎、亚临床型肝炎、黄疸型肝炎、胆汁淤积型肝炎4种临床类型肝炎[1]。其中胆汁淤积型表现为黄疸、大便颜色变浅，血生化示除总胆红素和结合胆红素值增高（结合胆红素>20%总胆红素）外，还有总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）增高[2]，酷似肝外胆道闭锁。病情严重者，表现为胆汁淤积性肝病征象，如肝脏肿大和（或）肝脏质地变硬，以及血丙氨酸转氨酶（ALT）或伴天门冬氨酸转氨酶（AST）增高等症，甚至进一步发展，可能导致肝硬化及功能衰竭，危及患儿健康生命。熊去氧胆酸（UDCA）因具有促进胆汁排泄的作用，其在治疗胆汁淤积方面有一定的价值。本研究通过应用UDCA治疗婴儿胆汁淤积型巨细胞病毒性肝炎，取得较好的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选病例来自本科室2011年6月-2013年6月住院患婴儿胆汁淤积型CMV肝炎40例，男22例，女18例，年龄23~90 d，平均（33.5±15.7）d。根据中华医学会儿科会感染消化学组制定的《巨细胞病毒感染诊断方案》提示，CMV损害主要表现为肝损害，并除外婴儿期常见病毒所致者，诊断为CMV肝炎[3]。同时胆汁淤积型肝炎诊断标准参照文献：（1）血清总胆红素（TB）>85.5 mmol/L，结合胆红素占TB的比例>20%；或TB<85.5 mmol/L，结合胆红素>17.1 mmol/L；（2）大便颜色变浅；（3）肝脏增大>2.0~2.5 cm和/或肝脏质地变硬；（4）血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高；（5）血清谷氨酰转肽酶GGT增高[4]。将观察对象按随机数字表法分为UDCA治疗组和对照组，两组患儿在性别、年龄、病情严重程度上差异无统计学意义，两组患儿治疗前血清TBA、TBIL、ALT、AKP、GGT值比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予更昔洛韦抗病毒、茵栀黄注射液褪黄、谷胱甘肽及多烯磷脂酰胆碱保肝、腺苷蛋氨酸促胆汁酸排泄等综合治疗，UDCA治疗组在此基础上加用熊去氧胆酸10 mg/（kg·d），分2次口服，连用14 d。治疗前、治疗14 d时分别观察记录患儿临床表现，同时检测肝功能生化指标（指标采用全自动生化分析仪测定）。

1.3 疗效评定标准 根据《常见疾病诊断依据与疗效判定标准》，治愈：黄疸完全消退，一般情况良好，肝脾回缩至正常大小，肝功能恢复；好转：黄疸明显减轻，肝脾较前缩小，肝功能指标部分恢复正常；无效：黄疸未见消退，生化检查无变化[5]。有效率=[（痊愈例数+好转例数）÷总例数]×100%。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计学软件，计量数据用（s）表示，采用完全随机设计t检验和配对设计t检验进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿疗效比较 UDCA治疗组治疗14 d后痊愈者3例，好转15例，无效2例，总有效率90%。对照组痊愈者5例，好转11例，无效4例，总有效率80%。UDCA治疗组总有效率优于对照组，比较差异有统计学意义（字2=3.014， P<0.05）。

2.2 两组治疗前后肝功能变化比较 治疗组、对照组均明显改善肝功能指标，治疗前后差异有统计学意义，但治疗组治疗后与对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P<0.05），尤其TBA、TBIL下降明显。见表1。

2.3 不良反应 治疗组治疗期间未见明显不良反应。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标比较（s）

表1 两组患者治疗前后肝功能指标比较（s）

组别 TB（μmol/L）DB（μmol/L）ALT（U/L）GGT（U/L）AKP（U/L）TBA（U/L）UDCA治疗组（n=20）治疗前 180.3±50.9 116.7±38.4 120.1±82.8 260.1±170.2 151.8±75.2 81.6±50.2治疗后 30.2±15.6 15.7±10.9 40.7±20.5 80.7±45.1 68.3±49.5 30.7±15.8差值 142.0±21.3 96.3±30.2 77.8±30.6 172.1±80.2 90.2±40.6 48.3±16.2对照组（n=20）治疗前 175.5±49.7 121.8±40.6 126.2±85.1 255.7±171.8 149.9±75.3 83.6±51.9治疗后 41.8±17.4 25.7±13.5 50.3±21.6 94.0±46.3 74.6±56.8 40.9±28.3差值 123.6±38.2 96.8±45.6 62.6±26.2 126.3±46.8 63.2±21.2 36.6±10.1

3 讨论

巨细胞病毒属DNA病毒大类中的疱疹病毒科，种类很多，各具宿主特异性，人类感染只有HCMV引起。CMV对全世界任何人群，不论其社会经济地位和文化背景如何均能感染。虽然大多数人感染后没有什么症状，但是在免疫能力低下者，如胎儿和新生儿、先天性免疫缺陷病、器官移植和艾滋病患者则可发生危及生命的病变；它也是引致先天性缺陷的主要原因；已有愈来愈多的证据说明CMV感染与某些肿瘤、动脉粥样硬化的发生有关[1]。因此，对CMV感染的研究一直是国际上医学界关注的热点。巨细胞病毒感染在我国亦广泛流行，婴儿期发病率最高，有研究显示1~3岁组幼儿CMV感染率83%，占婴儿肝炎综合征的50%[1]。

CMV感染者是唯一的传染源，病毒可从多个部位排出，包括鼻咽分泌物、尿液、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血液。传播途径主要有母婴传播、水平传播两种方式。CMV感染是CMV侵入人体，在人体细胞内增值，同时造成组织病变。CMV具有细胞嗜性，对人体的上皮细胞、内皮细胞、白细胞普遍易感，对特殊的实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、肝细胞也能感染。肝脏是婴儿HCMV感染的重要靶器官之一，多见于婴儿和免疫缺陷个体[6]，可感染小儿肝脏的各种细胞，包括肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞。CMV肝炎的诊断必须具备活动性（产毒性）CMV感染的实验室依据和肝胆病变的依据，其中CMV活动性感染的实验室依据有尿CMV培养阳性、血CMV PP65阳性或血IgM阳性[2]。

婴儿CMV肝炎，除少数发生重症肝炎、肝功能衰竭外，大多数预后良好[7]，急性期过后，病情会逐渐好转，一般来说肝脏肿大不会超过5 cm，肝功能检查ALT大多不会超过300 U/L。婴儿CMV肝炎，有3种主要病变，即肝细胞病变和坏死、肝细胞凋亡及胆管病变，其主要病理改变为非特异性的多核巨细胞形成，胆汁淤积肝间质和门脉区由炎症细胞浸润[8]，尤其在幼小儿童和免疫抑制个体，引起弥漫性肝细胞病变和胆管上皮病变，致使胆汁的产生、分泌、胆管系统内流动不畅，未能全部排至小肠内，产生胆汁淤积，若无及时有效的治疗，病情进一步发展，产生胆汁淤积性肝病，甚至进一步恶化，危及患儿生命。胆汁成分中的胆汁酸具有多种毒性作用，可造成全身多系统、脏器损坏，尤其肝细胞损伤，引起胆汁酸分泌、排泄障碍，进一步加重肝内胆汁淤积，造成恶性循环。因此，对于胆汁淤积型CMV肝炎，早期应用抗病毒、保肝利胆、促胆汁酸代谢等综合治疗，可缩短病程，有利于病情恢复。

熊去氧胆酸（UDCA）为鹅去氧胆酸（正常胆汁中的初级胆汁酸）的7-β异构体，之所以在治疗胆汁淤积方面有一定的疗效，可能基于具有以下作用特点：（1）为亲水性胆汁酸，拮抗内源性疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒胆汁酸的损害，阻止疏水性胆汁酸对线粒体膜的干扰，保护肝细胞膜[9]；（2）刺激肝胆管内源性胆汁酸的分泌、排泄，减少重吸收；（3）松弛Oddi扩约肌，加强利胆作用；（4）保护肝细胞抵御胆汁酸诱导的凋亡[10]；（5）减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒、解毒能力，并可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度，抑制消化酶、消化液的分泌[11]；（6）国外研究亦表明，UDCA具有免疫调节作用，能明显降低肝细胞Ⅰ型人类白细胞组织相容性抗原（HLA）的表达，降低活化T细胞的数目，从而减少炎性细胞因子的产生。副作用小，偶见腹泻、皮疹、头痛等，停药后可恢复。目前尚未发现用药后有肝脏损害。

本研究表明，UDCA用于辅助治疗胆汁淤积，一定程度上改善肝功能，促进胆汁酸排泄和分泌，减少重吸收[12]，加速黄疸消退，延缓肝组织变性，具有良好疗效，且不良反应小，治疗安全性良好。因此笔者认为，对于胆汁淤积型巨细胞病毒性肝炎除抗病毒、保肝等综合治疗外，辅助应用UDCA治疗有效，不良反应小，值得临床推广。

[1]胡亚美，江载芳.诸福堂实用儿科杂志（上册）[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2002：816-821.

[2]董永绥.婴儿胆汁淤积的发病机制和诊断思路[J].中国实用儿科杂志，2008，23（1）：250-254.

[3]方峰，董永绥.巨细胞病毒感染诊断方案[J].中国实用儿科杂志，2000，15（2）：121.

[4]Benchimol E I， Walsh C M， Ling S C. Early diagnosis ofneonatal cholestatic jaundice： test at 2 weeks[J]. Can Faro Physician，2009，55（12）：1184-1192.

[5]湖南省卫生厅.常见疾病诊断依据及疗效判断标准[M].长沙：湖南医科大学出版社，1999：508.

[6]方峰，董永绥，魏睛，等.巨细胞病毒所致婴儿肝脏损害的前瞻性研究[J].中华儿科杂志，1995，6（6）：350-351.

[7]董永绥.婴儿巨细胞病毒性肝炎（上）[J].临床儿科杂志，2006，12（1）：25-26.

[8]洪泽.复方甘草酸苷注射液治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎疗效观察[J].右江医学，2008，36（6）：690-691.

[9]黄春洋，廖慧钰，刘燕敏，等.熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型戊型肝炎临床分析[J].实用肝脏杂志，2013，16（2）：161-162.

[10]赵旸，董继萍，石来军，等.熊去氧胆酸对胆汁淤积型婴儿肝炎综合征胆汁酸代谢的影响[J].医学理论与实践，2012，25（8）：890-891.

[11]许红，黄启凌.熊去氧胆酸治疗早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症[J].实用药物与临床，2012，15（12）：820-821.

[12]杨为，周军，石江涛.莫沙必利联合熊去氧胆酸治疗78例原发性胆汁反流性胃炎[J].中国医学创新，2011，8（1）：149-150.