抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝组织病理的影响

杨环文，陈育霞，丁红兵，曾 龙，刘小龙

抗病毒治疗是目前规范化治疗慢性乙型肝炎的关键环节［1-2］，只有抑制了乙型肝炎病毒的复制，才能够延缓疾病的进展，甚至还可能使肝硬化的病理损伤产生逆转。肝组织病理学检查目前是评估肝脏病变程度、明确诊断及考核药物疗效的金标准。目前关于慢性乙型肝炎抗病毒疗效的报道中多以临床指标作为评估标准，而以肝组织病理变化为评估标准的研究报道相对较少，为观察抗病毒的治疗效果，我们收集了29例在抗病毒治疗48周前后均进行肝脏病理检查的慢性乙型肝炎患者资料，并对其治疗前后肝脏病理结果进行分析，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 所有病例符合2010年中华医学会肝病分会及中华医学会传染病分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的临床及病理诊断标准［3］。病例来自于2005年8月－2012年10月期间的我院门诊或住院患者。其中男27例，女3例，年龄18～59岁，均具有抗病毒适应证。符合:①HBeAg阳性者，HBV DNA≥105拷贝/mL;HBeAg阴性者，HBV DNA≥104拷贝/mL;②丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2倍正常值上限(ULN);③ALT＜2×ULN，但肝组织学显示诺德尔(Knodell)肝组织学活动指数(HAI)评分≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。

1.2 治疗方法 根据患者的病情特点及意愿分别给予干扰素或核苷(酸)类似物抗病毒治疗。其中干扰素治疗18例，均采用重组人干扰素 α-1b 5 MU，隔日1次，皮下注射;核苷(酸)类似物治疗11例，均采用核苷(酸)类似物，每日1次口服。治疗过程中定期动态检测肝功能、HBVM、HBV DNA，治疗前、治疗48周后每位患者均行经皮肝穿刺活检病理检查。

1.3 实验室检测 肝功能检测采用生化分析仪东芝TDA120，试剂由北京康大公司生产。HBV标志物试剂、HBV DNA核酸荧光定量PCR由德国罗氏公司生产，相关试剂由上海申友生物技术有限责任公司提供，最低检测水平为5×102拷贝/mL。

1.4 病理组织学检测 粗针穿刺(16G)，标本长度在1.5 cm 以上(1.5～2.0 cm)。镜下至少包括6个以上汇管区。肝穿刺标本作连续切片，常规作苏木精-伊红、网状纤维染色及HBsAg、HBcAg免疫组化染色，并由2名病理科医师读片后确定病理诊断结果。病理组织学诊断标准参照文献［3］。

1.5 临床疗效评价 完全应答:ALT正常，HBV DNA＜500拷贝/mL，HBeAg(－);部分应答:HBV DNA阳性但定量下降大于或等于102拷贝/mL;无应答:HBV DNA定量下降＜102拷贝/mL。

1.6 组织病理学疗效评估 应用半定量计分系统(SSS)［4］，炎症活动度半定量计分系统和纤维化半定量计分系统［5］。

1.7 统计学处理 应用SPSS 13.0统计学软件，计量资料数据经检验满足正态分布，用均数±标准差(±s)表示，各组治疗前后比较采用配对t检验，各组之间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 应答反应 治疗48周后，89.7%(26/29)的患者产生应答反应，其中完全应答占48.3%(14/29)，部分应答占41.4%(12/29)，另有3例无应答，占10.3%(3/29)。

2.2 抗病毒治疗不同应答状态的肝脏组织病理改变 与治疗前相比，完全应答组炎症和纤维化程度均得到明显改善(P＜0.01);与治疗前相比，部分应答组炎症程度得到改善(P＜0.05)，纤维化程度均有不同程度的下降，但差异无统计学意义(P＞0.05);而无应答组治疗前后相比，炎症及纤维化程度均无明显改变(P＞0.05)。纵向相比，三个不同应答组治疗前后差值比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

3 讨论

慢性乙型肝炎是一种广泛流行的慢性传染病，全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒(HBV)［6］。而我国是HBV感染的高发区，其中慢性乙型肝炎患者就有3000多万，在慢性HBV感染者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%［7］，其中6% ～15%可发展为肝细胞癌［8］，每年约有30万人死于与 HBV感染相关的肝脏疾病［9］。慢性HBV感染者的自然病程与体内HBV的复制水平密切相关，HBV DNA的持续复制是造成慢性乙型肝炎患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素［10］，而通过治疗长期抑制病毒复制，能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，从而延缓和减少肝硬化、肝癌的发生［11-13］。因此提出抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者治疗的关键，其目的是长期抑制HBV复制，阻断病情发展。但在我国近3000万的慢性乙型肝炎患者中，仅19%的患者在长期接受正规的抗病毒治疗［9］，且逾八成的慢性乙型肝炎患者都在使用低效高耐药的药物治疗［14］，这从某种意义上来说无不反映出患者及医务人员对当前慢性乙型肝炎治疗的态度。

通过对29名慢性乙型肝炎患者在其抗病毒治疗48周前后进行肝脏病理检查，结果显示，与治疗前比较，完全应答组的炎症程度及纤维化程度均明显下降(P＜0.01)，部分应答组的炎症程度亦明显下降(P＜0.05)，但纤维化程度无明显下降(P＞0.05)，无应答组则炎症程度及纤维化程度均无下降，证实抑制HBV DNA的复制，能减轻肝细胞炎症坏死，逆转纤维化，对控制病情进展和演变是具有积极意义。而纵向比较，三组治疗前后差值比较差异无统计学意义，考虑以下几个方面:①多数慢性疾病，组织病理学改变常较临床症状滞后，恢复远落后于临床症状，所以在治疗后仅48周行二次活检，各组之间病理学改变尚未能有明显差异;②例数相对较少，因此下一步应动员慢性乙型肝炎行肝穿刺活检，增加试验例数，并将试验周期延长至治疗后3年甚至5年，来观察HBV DNA长期获得抑制对肝脏炎症及纤维化程度变化的影响。

表1 抗病毒治疗不同应答状态的肝脏组织病理比较(分，±s)

表1 抗病毒治疗不同应答状态的肝脏组织病理比较(分，±s)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

组别 n 炎症程度 纤维化程度治疗前 治疗后 差值完全应答组 14 18.07 ±7.94 4.57 ±4.57＊＊ 13.50 ±8.03 16.50 ±3.76 10.79 ±5.97＊＊治疗前 治疗后 差值5.71 ±4.18部分应答组 12 16.17 ±8.12 7.08 ±5.32* 9.17 ±10.35 13.08 ±6.79 10.25 ±7.15 2.92 ±5.21无应答组 3 16.33 ±13.28 10.33 ±10.41 6.00 ±9.64 13.00 ±10.39 10.33 ±9.02 2.67 ±4.62

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