高通量血液透析对尿毒症患者胰岛素抵抗及左室结构和功能的影响

(扬州市江都人民医院，江苏扬州225200)

行维持性血液透析(MHD)的患者易出现心血管并发症，这是导致患者死亡的首要原因。研究表明，微炎症状态和胰岛素抵抗(IR)与慢性肾衰竭患者心血管疾病死亡有关［1～3］，在慢性肾衰竭患者中IR普遍存在［4］。本研究观察了高通量血液透析对维持性血液透析患者IR及心脏结构和功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年2月～2013年1月在本院接受MHD的患者80例，男46例，女34例，年龄40～67岁。其中糖尿病肾病20例，男13例，女7例，年龄40～66岁;均符合糖尿病肾病诊断标准:①确诊2型糖尿病时间，超过5 a;或有糖尿病视网膜病变;②持续白蛋白尿，尿蛋白定量＞300 mg/d;③临床和实验室检查排除其他肾脏或泌尿系疾病。非糖尿病肾病患者60例，男33例，女27例，年龄42～67岁，原发病为慢性肾小球肾炎24例，高血压病肾损害10例，狼疮性肾炎4例，痛风性肾病6例，多囊肾6例，梗阻性肾病3例，间质性肾炎2例，其他5例。所有患者均接受MHD治疗1 a以上。随机将非糖尿病肾病患者分为A、B组，各30例，糖尿病肾病患者20例为C组。三组性别、年龄资料具有可比性。另外，从门诊健康体检者中选20例作为健康组，经体检排除高血压病、肾脏病、糖尿病及心脑血管疾病，男14例，女6例，年龄42～67岁。

1.2 治疗方法 A组采用Fresenius F7 HPS透析器，接受普通血液透析(HD)治疗;B、C组采用Fresenius FX60高通量透析器，接受高通量血液透析(HFHD)治疗。三组均采用前臂动静脉内瘘建立血管通路，均常规口服钙拮抗剂、ARB、铁剂及注射EPO、补钙等治疗。

1.3 观察项目

1.3.1 IR相关指标 A、B、C组治疗前及治疗6个月后，于治疗结束前10 min内采集静脉血检测空腹血糖(FPG)、空腹血浆胰岛素(FINS)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清清蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)及炎性因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、甲状旁腺素(PTH)，尿素清除指数(kt/v，k为透析器尿素清除率，t为透析时间，v为体质量乘以0.58)等。FPG、血BUN、Cr采用全自动生化仪检测，FINS采用放射免疫法测定，hs-CRP采用ELISA法检测。IR用稳态模型IR指数(HOMA-IR)公式进行评价，HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5［5］，该指标为非正态分布，转换为自然对数。健康组检测 TG、TC、ALB、FPG、FINS和HOMA-IR及hs-CRP。

1.3.2 心脏结构与功能 治疗前及治疗6个月后采用彩色多普勒超声测定三组左心房前后径(LAD)，左心室舒张期内径(LVEDd)，左心室收缩期内径(LVEDs)，左心室舒张期后壁厚度(LVPWT)，室间隔厚度(IVST)，左心室质量指数(LVMI)，左心室射血分数(LVEF)，二尖瓣前向血流E峰与A峰比值(E/A)，测量每分心输出量(CO)。全部数据均测量3个心动周期，取平均值。以LVMI男性＞134 g/m2，女性＞110 g/m2诊断为左心室肥厚，LVEF＜50%诊断为左心室收缩功能减退，E/A＜1诊断为左心室顺应性下降。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。数据以±s表示，计量资料成组比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，指标间相关性分析采用Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后IR相关指标比较 B、C组治疗6个月后 PTH、hs-CRP、FINS、HOMA-IR 均下降(P均 ＜0.05)，与治疗后 A 组相比，B、C 组 PTH、hs-CRP、FINS、HOMA-IR下降有统计学意义(P均 ＜0.05)。三组治疗前后kt/v均无统计学意义。见表1。

表1 各组透析前后IR相关指标比较(±s)

表1 各组透析前后IR相关指标比较(±s)

注:各组透析前IR相关指标与健康组相比，P均＜0.05;与治疗前相比，a P＜0.05;治疗前后差值与A组比较，b P＜0.05

组别 n kt/v PTH(pmol/L) hs-CRP(mg/L) FPG(mmol/L) FINS(mU/L)HOMA-IR A组30治疗前 1.31 ±0.45 807.2 ±186.4 5.16 ±1.38 5.19 ±0.88 11.80 ±3.68 2.79 ±0.85治疗后 1.29 ±0.42 769.8 ±175.8 4.89 ±0.92 4.98 ±0.65 10.21 ±3.26 2.53 ±0.65 B组 30治疗前 1.33 ±0.49 887.6 ±256.7 5.42 ±1.22 5.53 ±0.78 13.20 ±3.25 2.85 ±0.78治疗后 1.45 ±0.53 502.6 ±300ab 2.89 ±0.98ab 5.42 ±0.55a 9.89 ±3.04ab 1.56 ±0.59ab C组 20治疗前 1.29 ±0.65 768.2 ±121 7.64 ±3.79 7.23 ±1.25 17.40 ±5.27 4.21 ±1.33治疗后 1.42 ±0.59 458.9 ±135ab 3.52 ±1.21ab 5.22 ±0.47a 11.30 ±0.41ab 2.46 ±1.80ab健康组 20 － 26.1±4.83 1.21 ±0.45 5.12±0.73 9.23 ±2.650.68 ±0.32

2.2 各组治疗前后左心结构和功能指标比较 B组和C组治疗后LVEF、E/A及CO较治疗前升高而LVMI较治疗前下降(P均＜0.05)，与治疗后A组相比(P均＜0.05)。B组治疗前、后左心室肥厚发生率分别为73.3%、40.0%，E/A＜1发生率分别为60.0%、33.3%，治疗后均低于治疗前(P均 ＜0.05)，LVEF ＜50 发生率分别为 30.0%、13.3%，差异无统计学意义。治疗前后A组左心室肥厚发生率分别为70%、60%，LVEF＜50发生率分别为33.3%、30.0%，E/A ＜1 发生率分别为 56.7%、50%;)及C组治疗前后左心室肥厚发生率分别为80.0%、60.0%，LVEF ＜50 发生率分别为 30.0%、20.0%，E/A ＜1 发生率分别为 65.0%、40.0%，差异无统计学意义。见表2。

表2 各组治疗前后心脏结构和功能指标变化(±s)

表2 各组治疗前后心脏结构和功能指标变化(±s)

注:与本组治疗前比较，a P＜0.05;与A组治疗后比较，b P＜0.05

组别 n LAD(mm) LVEDd(mm)LVEDs(mm)LVPWT(mm) IVST(mm) LVMI(g/mm) LVEF(%) E/A CO(L)A组30治疗前 37.54 ±4.37 52.25 ±7.54 37.97 ±5.22 11.62 ±1.78 10.78 ±1.74 132.4 ±21.23 57.88 ±5.89 0.91 ±0.21 5.36 ±0.78治疗后 36.85 ±4.98 49.65 ±4.78 37.7 ±7.35 10.79 ±2.02 9.97 ±1.75 128.58 ±17.33 60.11 ±6.67 0.95 ±0.19 5.31 ±0.84 B组 30治疗前 38.21 ±5.53 53.68 ±6.87 37.91 ±5.45 12.31 ±1.54 12.22 ±1.75 136.7 ±20.88 55.58 ±5.97 0.92 ±0.18 5.29 ±0.97治疗后 37.85 ±4.99 54.36 ±4.89 36.9 ±7.26 11.42 ±2.07 12.03 ±1.78 124.58 ±16.45ab69.72 ±7.01ab 1.16 ±0.19ab 6.35 ±0.87ab C组 20治疗前 39.83 ±4.79 54.87 ±7.45 38.66 ±5.81 11.96 ±1.86 11.66 ±1.74 135.5 ±21.85 53.78 ±5.86 0.95 ±0.18 5.16 ±0.86治疗后 38.87 ±4.77 55.65 ±4.29 39.74 ±7.76 11.31 ±2.52 11.87 ±1.69 120.75 ±19.89ab62.72 ±7.64ab 1.10 ±0.19ab 6.29 ±0.76ab

2.4 行MHD患者 HOMA-IR、hs-CRP与心脏结构功能指标的相关性 行MHD的患者血清HOMA-IR与 hs-CRP水平呈正相关(r=0.857 3，P ＜0.05)。hsCRP、HOMA-IR 分别与 LAD、LVEDd、LVEDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相关(r分别为 0.762 5、0.850 2、0.812 3、0.802 8、0.802 1、0.835 6 和0.684 7、0.757 1、0.824 2、0.837 9、0.856 2、0.931 4，P ＜0.05)，与 LVEF、E/A、CO 呈负相关(r分别为－0.702 9、－ 0.804 8、－ 0.854 5 和 － 0.902 5、－0.850 3、－0.865 4，P ＜0.05)。

3 讨论

研究表明，慢性肾衰竭尤其终末期肾病患者存在IR和代偿性高胰岛素血症，早期慢性肾脏病患者亦存在IR［6，7］，且随着肾功能减退而加重。慢性肾脏病患者肾功能下降，胰岛素代谢清除能力下降、尿毒症毒素蓄积、维生素D缺乏以及继发性甲状旁腺功能亢进、贫血等均可使IR加重。IR不仅是2型糖尿病的发病基础，亦是慢性肾脏病等多种疾病的共同病理生理基础。即使在行MHD的非糖尿病患者中，IR也同样较常见［8］。MHD患者普遍存在微炎症状态，微炎症状态可能通过某些途径导致胰岛素受体或受体后缺陷而加重IR［9］。但微炎症状态与IR之间是否直接相互影响尚不清楚。本研究结果显示，行MHD的患者HOMA-IR及hs-CRP均高于健康组升高，提示患者存在微炎症状态和IR。

常用的低通量血液透析其透析膜孔径较小，超滤系数小于10mL/(h·mmHg)，其清除的物质主要是血液中的水溶性小分子毒素。而高通量透析器有较大的透析膜孔径，超滤系数大于20 mL/(h·mm-Hg)，有的可达60 mL/(h·mmHg)以上，有利于提高中分子毒素的清除效率，可清除糖基化终产物，从而降低心血管发病率，改善预后。研究表明，相对于低通量透析治疗，血清白蛋白水平小于40 g/L者以及糖尿病患者可从 HFHD中获得益处［10］。常明等［11］研究发现，HFHD可改善尿毒症患者的营养状态，改善心脏舒张功能，延缓周围神经病变及血管内皮细胞功能损害，其机制可能与HFHD有效清除IL-6、β2-MG、晚期糖基化终末产物等中大分子毒素及炎症因子有关。相关报道发现HFHD可更好地清除炎症因子，改善IR［12］。本研究结果证实，糖尿病肾病及非糖尿病患者HFHD6个月后hs-CRP、PTH均明显低于常规血液透析组，有效减轻炎症状态。同时，与普通血液透析相比，HFHD患者FINS、HOMA-IR明显下降，LVEF、CO、E/A均升高(P均 ＜0.05)，提示HFHD不但可改善炎症状态与IR，同时可改善左室收缩和舒张功能。在改善左心结构和功能方面，HFHD对非糖尿病患者的效果好于糖尿病肾病患者，可能与糖尿病对心脏的影响有关，尚需大样本研究进一步观察。另外我们发现，血清hs-CRP水平与胰岛素抵抗存在相关性，这与Sit等［2］的结果一致，提示HFHD改善胰岛素抵抗可能是通过改善患者的微炎症状态来实现的。

Shinohara等［13］对183例行血液透析治疗的非糖尿病、终末期肾病患者进行研究，发现HOMA-IR与心血管疾病病死率显著正相关，IR是终末期肾病患者心血管疾病病死率的一个独立预测因子。本研究结果显示，行MHD的患者FINS、HOMA-IR均高于健康组，表明患者存在IR，IR可促使心肌纤维化，导致心室重构［14］、左心室肥厚。推测可能机制［7，15］:①胰岛素通过胰岛素受体或胰岛素样生长因子受体-1促进心肌细胞增殖;②高胰岛素血症直接作用于肾脏导致水钠潴留和高血压;③高胰岛素血症间接通过增强交感神经系统活性诱导心肌蛋白合成;④IR抑制心肌细胞蛋白分解，促使心肌细胞内高钙，致心肌细胞增殖;⑤IR促进去甲肾上腺素生成，直接作用于心肌。

本研究结果显示，行HFHD的患者存在IR，HOMA-IR与hs-CRP呈正相关，并与左心室结构和功能指标相关，提示IR已成为影响患者心脏结构和功能的重要危险因素。了解MHD患者IR状态和心脏结构及功能的变化有助于病情判断及早期干预，而在血液透析方式上，高通量较低通量透析治疗能明显改善尿毒症患者的IR状态，并改善左心功能。

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