IgD在自身免疫病中作用的研究进展

陈文生，黄 琼，吴育晶，魏 伟

（安徽医科大学临床药理学研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，安徽合肥 230032）

近年来，随着对炎症免疫相关疾病病理机制认识的不断深入，IgD在炎症免疫相关疾病中的作用越来越受到重视。研究表明，多种自身免疫病的发生伴随着IgD水平的异常及抗IgD自身抗体的产生［1］，故IgD可能与自身免疫病的发生密切相关，并可能成为治疗靶点。本文将结合IgD结构和功能的特点讨论其与自身免疫病的关联。

1 IgD的结构特点

1．1 人IgD和其他Ig亚型间的结构差异 人IgD由两条重链和两条轻链组成，同其他免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）一样分为可变区（V区）和恒定区（C区），IgD的 Cδ1段和Cδ2段与其他Ig的结构相似，但其Cδ3区由于部分脯氨酸的缺失以及 N-聚糖的增多而异于其他 Ig。有研究表明［2］，正是这种结构上的改变导致了IgD功能上的特异。人IgD绞链区由64个氨基酸组成，比其他Ig的绞链区都要长，人IgD以“T”形存在，其他免疫球蛋白亚型以“Y”形存在，如Fig 1所示，IgD的两个Fab段可以围绕Fc段旋转，这样的特殊结构使IgD有能力结合较低浓度的抗原［3］。

1．2 不同种属间IgD的结构差异 B淋巴细胞通过RNA选择性剪切和免疫球蛋白类别转换（class switch recombination，CSR）来表达IgD。人类和其他灵长类动物的IgD重链有3个Cδ结构域，啮齿类动物有两个，而偶蹄类动物的IgD由1个Cμ和两个Cδ结构域嵌合而成，这种嵌合结构在鱼类IgD中常见，可能是为便于重链与轻链发生共价结合而产生［4］。

Fig 1 Sturctural differences between IgD and other Ig subtypes

2 IgD的功能特点

2．1 膜型 IgD（membrane IgD，mIgD）的功能特点 IgD是一种B细胞接受抗原刺激后，通过CSR产生的抗原受体，它分布于人和鼠的B细胞表面［5］。在B细胞成熟前，细胞仅表达IgM，当B细胞离开骨髓进入二级淋巴器官时，IgD才开始表达。IgD和IgM在B细胞上共同表达的作用和机制尚不明确［6］。有实验表明，抗原在体内与非成熟B细胞上的IgM结合会导致细胞凋亡，而抗原与IgD结合则不会导致凋亡的发生［7］；另有实验得出了相反的结果，最小剂量的抗IgD抗体能导致成熟静息B细胞的凋亡［8］。产生这些矛盾实验结果的原因可能是：B细胞抗原受体（B cell receptor，BCR）信号的转导取决于实验所采用的B细胞系种类、B细胞的成熟程度以及B细胞表面的受体密度［9］。

一些基因敲除小鼠的实验显示，IgD可以替代IgM在B细胞生长早期的功能，且无论IgD或IgM重链缺陷都对小鼠影响轻微，可见IgD和IgM可以很大程度上的补偿彼此的功能［10］。

IgD、IgM的调节作用与不同的信号分子相关，有研究表明［11］：IgD可能通过提高IgM引起细胞活化、无能、死亡所需的信号强度来调节IgM的功能，因此，IgD作为受体传递的可能是一类耐受信号。然而，另有研究认为［12］，IgD和IgM在B细胞上的共同表达可以使得不同浓度的抗原得到最优的结合，这一模型通过IgD晶体结构实验得到了验证。

2．2 SIgD（secreted IgD，sIgD）的功能特点 sIgD的免疫学功能尚不明确，目前的研究主要集中在：sIgD与IgD受体（IgD receptor，IgD-R）相关免疫功能及机制的探索。

上世纪80年代，有研究通过E-玫瑰花结实验证明人淋巴细胞上存在IgD-R［13］，进一步研究显示IgD-R存在于小鼠CD4＋和人CD4＋、CD8＋T细胞上，IL-2、IL-4、PHA以及低聚、偶联的IgD可以上调该类受体的表达［14］。然而，表达IgD-R的T细胞并不直接活化，T细胞特异性激动剂和低聚IgD共同作用于T细胞并不能增强IgD-R在T细胞上的表达。上述实验现象提示：IgD-R虽然在T细胞上表达，但却并不直接对T细胞产生效应。Tamma等［15］关于小鼠IgD-R＋脾脏T细胞和IgD-R＋T细胞杂交瘤的研究部分验证了这一推论，该研究发现这些IgD-R＋细胞向其所处的生长介质中释放sIgD结合因子（secreted IgD binding factor，sIgD-BF），而sIgD-BF可能是IgD-R的效应形态。故IgD-R可能分为两种形态：一种是分布于相关淋巴细胞表面的IgD-R，另一种是分布于相关淋巴细胞临近介质中的sIgD-BF。目前，相关研究仅确定了IgD-R分布以及表达量，但IgD-R的编码基因和分子结构尚不明确，因此IgD与IgD-R特异性结合后产生的相关作用及机制需进一步探究。

Fig 2 Model of human IgD regulation and function

许多固有免疫细胞可以结合sIgD，体内试验证明嗜碱性粒细胞表面结合了大量的sIgD，肥大细胞表面也可以结合sIgD，这一实验结果在体外试验中也得到了验证［16］。目前，关于上呼吸道黏膜sIgD的研究较为深入，其免疫调节过程如Fig 2所示：树突状细胞（dendritic cells，DCs）呈递抗原，激活CD4＋Th细胞，之后Th细胞在CD40L、IL-2和IL-21的作用下诱导CSR过程，使得滤泡内IgM＋IgD＋B细胞转换为IgM－IgD＋B细胞，这是一条T细胞依赖的通路。另一方面，B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）、增殖配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）、IL-2和 IL-15介导滤泡外IgM＋IgD＋B细胞通过CSR转换为IgM－IgD＋B细胞，这是一条非T细胞依赖通路。通过这两条通路形成的IgMIgD＋B细胞分化分泌sIgD的浆细胞。sIgD可以与嗜碱性粒细胞上的IgD-R发生结合，通过释放IL-4、IL-1β、TNF等促炎症因子及抗病原微生物因子来增强免疫功能［17］。

3 IgD与自身免疫病

3．1 IgD与T细胞相互作用参与自身免疫病 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的自身免疫病，众多研究显示CD4＋T细胞在RA发病中起着重要作用。CD4＋T细胞会过量渗透进入炎性滑膜区域，可以提呈自身抗原，产生自身抗体；CD4＋T细胞功能与RA易感基因相关，如HLA-DRB1等位基因［18］。CD4＋T细胞可分化形成 Th1、Th2和Th17。最初，生成IFN-γ的Th1被认为是RA发病中起主要作用的T细胞，然而，越来越多的相关研究显示Th17才是起关键作用的细胞亚群［19］。

CD4＋T细胞是IgD-R表达较多的细胞亚群，有研究显示，T细胞上IgD-R的偶联可以起到抑制凋亡的保护作用，IgD-R可以促进同源T细胞和幼稚B细胞之间形成免疫突触，从而增强抗原呈递及抗体生成等功能［20］。然而，病理状态下，IgD与IgD-R过度结合，则可能导致自身抗体生成增多、自身免疫反应增强，从而介导自身免疫病的发生。

3．2 IgD与B细胞相互作用参与自身免疫病 自身反应性B细胞的失调会导致自身免疫病，相关研究表明［21］，自身反应性B细胞消除能力缺陷是RA和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的成因之一。转基因Ig模型也显示抗核染质B细胞和类风湿因子特异性B细胞（rheumatoid factor specific B cell，RFB）在发生自身免疫的组织中处于活化状态，这种B细胞的异常活化可能由Th细胞的功能改变或自身抗原的结合能力改变引起［22］。B细胞在RA和SLE等自身免疫病发生和发展过程中的作用可能有：分泌病原性抗体及细胞因子，活化相关T细胞。B细胞还可能通过非抗体依赖的途径来激活和加剧自身免疫反应：在SLE模型中，抗原特异性B细胞作为一种重要的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）为相应的 T细胞呈递抗原［23］；胶原性关节炎（collagen induced arthritis，CIA）模型中，在其他种类APC正常存在的情况下，B细胞的缺失导致T细胞反应的明显下降；B细胞产生的一些细胞因子是自身免疫反应中重要的调节分子。

3．3 抗IgD抗体在自身免疫病治疗中的应用 有研究报道，在病程初期采用抗IgD抗体对小鼠CIA进行治疗，结果显示：抗IgD抗体可选择性地消耗成熟B细胞，而未对调节性B细胞（regulatory B cell，B-reg）产生影响，导致小鼠体内自身抗体含量明显降低，而对T细胞依赖抗原相关的抗体未产生影响。另外，抗IgD抗体在调节B-reg和T-reg水平的同时还可增强Th1／Th2细胞介导的适应性免疫反应。综上，抗IgD抗体治疗可以在不影响T、B细胞适应性免疫反应的情况下，通过选择性的消耗反应性B细胞来发挥抗炎和诱导免疫耐受作用［24］。

4 展望

T、B淋巴细胞以及固有免疫细胞功能异常是自身免疫病的重要病理机制，研究显示mIgD和sIgD都与上述免疫细胞的功能紧密相关，IgD在自身免疫病发生发展的可能作用机制假设如下：（1）B细胞上mIgD所转导的信号介导了B细胞的过度活化，导致自身反应性增强、自身抗体产生增多。（2）病理状态下，sIgD相对增多，sIgD与T细胞或其他免疫细胞上的IgD-R结合，介导了免疫细胞的异常活化或凋亡减少，导致机体异常免疫应答。

IgD作为一类免疫球蛋白，自发现、至今已近50年，然而其在免疫系统中的作用和机制仍是一个谜。近年来，一些研究提示了IgD在自身免疫病的发生发展中可能扮演重要角色。相信随着对IgD与IgD-R以及相关信号通路的不断研究，将会揭示其在自身免疫病中的作用和机制，为自身免疫病的合理治疗和新药研发提供新的思路。

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