青藤碱在器官移植免疫耐受方面的研究进展

高红强 黄江波

青藤碱在器官移植免疫耐受方面的研究进展

高红强 黄江波

器官移植术是当前公认的治疗各种终末期器官衰竭的有效学科甚至是常规手段。半个多世纪以来器官移植的手术技术已经非常成熟, 目前影响器官移植患者术后生存率及生活质量的主要因素是器官间的免疫排斥反应。随着技术的进步, 越来越多的新药物应用于抗免疫排斥反应。其中中药提取物具备有效且毒性低的优点, 受到广泛关注。青藤碱是从中药青风藤中提纯出来的一种生物碱单体, 其具有免疫抑制、抗炎、镇痛等作用, 当前在器官抗免疫排斥反应的基础研究越来越广泛, 是一种有良好应用前景的新型免疫抑制剂。

青藤碱；器官移植；免疫排斥

自20世纪中叶以来, 器官移植手术技术和围手术期治疗水平不断提高, 器官移植的免疫学理论逐渐建立并完善,新型免疫抑制药物大量出现并应用于临床。随着肾、心脏、肝、角膜移植等相继获得成功, 术后患者的生存率和生活质量得到明显提高, 器官移植术已成为治疗器官衰竭的重要手段。但是移植术后首先面临的问题就是免疫排斥反应。中医是我国的传统医学, 中医药已广泛用于移植的科学, 特别是在肾移植中应用最广泛的。国内一些研究者对抗排斥的药物进行了大量研究, 一些抑制免疫功能的药物, 被广泛应用于移植领域, 并取得了一定的成果。现对青藤碱在器官移植免疫耐受方面的研究予以综述。

1 青藤碱的作用

青藤碱(alkaloid sinomenine, SIN)是从中药防己科植物青风藤中提取的一种生物碱单体, 现已广泛应用于临床, 药用多为其盐酸盐, 主要用于对类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮等各种风湿免疫性疾病以及治疗心律失常,它具有免疫抑制、镇痛、镇静、抗心律失常、抗炎等药理作用。风湿性疾病的治疗主要就是利用了青藤碱的免疫抑制作用, 随着免疫抑制作用研究的逐步深入,近年来, 逐渐开始被用于青藤碱移植免疫耐受研究的各种方面。

2 青藤碱在器官移植免疫排斥研究中的作用

2. 1 青藤碱在肾移植免疫排斥中的研究现状 肾移植是目前最成熟的器官移植手术之一, 是治疗肾功能衰竭的主要手段, 术后大量的免疫抑制剂也应用于肾移植后的抗免疫排斥等的治疗, 常用的如环孢素A等。但CsA毒副作用如肝、肾毒性等问题一直困扰临床医生及患者。青藤碱作为中药成分现受到广泛研究。廖德怀等［1］利用青藤碱、环孢素A作用于肾移植术后的大鼠, 检测受体鼠血中的白细胞介素6, 证明青藤碱对同种异体大鼠肾移植急性排斥反应有确切的抗免疫排斥作用,其能明显降低白细胞介素6的浓度。秦国庆等［2］构建大鼠肾移植模型, 术后予以青藤碱等处理, 检测外周血淋巴细胞PFP表达水平, 结果发现青藤碱能下调受体大鼠血中淋巴细胞穿孔素的表达水平,进一步影响参与急性排斥反应的淋巴细胞起作用。王毅等［3］构建大鼠肾移植模型, 术后予以青藤碱、环孢素A等作用, 取移植肾组织, 检测其中肿瘤坏死因子(TNF)-α、CD80分子表达水平的变化。结果表明SIN可能通过调低移植肾组织中TNF-α及CD80分子的表达水平而产生抗免疫排斥作用；并与CsA存在协同作用。王毅等［4］还结果证明SIN可能通过抑制受体鼠外周血CD4+细胞增殖 ,降低TNFα、IFNγ的表达水平 ,从而对同种异体大鼠肾移植起抗免疫排斥作用。杨庞等［5］利用大鼠肾移植模型术后给予青藤碱等处理, 结果发现SIN能显著降低肾移植大鼠外周血T淋巴细胞 ,且主要是降低CD4+T细胞 ,并与CsA有协同作用。杨庞等［6］还发现青藤碱作用后受体鼠外周血IL - 2水平较对照组下降。

2. 2 青藤碱在肝移植免疫排斥中的研究 肝移植已经成为当前临床上治疗急慢性肝衰竭的唯一有效的途径。但抗免疫排斥药物及应用方案仍存在很多弊端,找寻低毒、高效及价格低廉的抗免疫排斥药物受到广泛关注。蔡振刚等［7］利用大鼠原位肝移植模型, 术后予以青藤碱等处理, 并检测相关指标, 结果显示青藤碱能够抑制促炎性因子IL-2和sICAM-1的分泌,促进抑炎性因子IL-10及TGF-β1的表达上调,抑制炎症反应。蔡振刚等［8］大鼠实验发现青藤碱能抑制IL-2分泌, 降低TGF-β表达, 增强IL-10分泌；同时受体肝脏病理结果证明SIN能够减轻移植术后的肝脏损害。蔡振刚等［9］利用彩色多普勒血流成像技术观测大鼠原位肝移植术后肝脏的血流情况, 结合病理切片情况, 结果表明青藤碱处理后的大鼠门静脉血流速度高于空白对照组, 而病理损害程度低于空白对照组；证明青藤碱减轻了移植排斥反应, 对肝脏有保护作用。林峰等［10］在研究大鼠肝移植缺血再灌注损伤的过程中发现：相较于对照组青藤碱高低剂量术后7 d存活率显著提高, 青藤碱治疗组的ALT水平明显低于对照组；肝组织中的TNF-α、IL-1βmRNA表达与对照组相比均显著降低,说明青藤碱可以抑制组织中TNF-α、IL-1β等炎症性细胞因子表达,抑制肝脏细胞凋亡, 起到保护肝移植过程中缺血再灌注损伤的效果。

2. 3 青藤碱在心脏移植免疫排斥中的研究 陈明宝等［11］在研究青藤碱对大鼠心脏移植急性排斥反应的影响过程中发现, 血清透明质酸在青藤碱组与对照组间有明显差异, 说明血清透明质酸可以作为心脏移植排斥的指标之一。王海东等［12］在研究青藤碱联合环孢素A对大鼠移植心术后存活时间的研究中发现青藤碱对Con A和MLC激活的单个核细胞增殖具有显著的抑制作用,并与CsA有协同作用；能一定程度延长术后移植心的存活时间。杨帆等［13］在研究大鼠心脏移植排斥反应中发现青藤碱组炎症反应有所减轻,同时较少淋巴细胞浸润;组织仅极少量表达ICAM-1和IL-2,证明青藤碱能减轻排斥反应,明显延长移植物的存活。同样王炜等［14］也发现在小鼠心脏移植术后, 青藤碱处理组较对照组IL-2mRNA表达水平明显减低。徐广全等［15］研究发现现在相比于对照组, 青藤碱组移植物的存活时间显著延长, 炎症、血管炎症、心肌水肿和心肌坏死显著减少, COX-2蛋白和mRNA表达在移植后第5天均减少, 所以青藤能延长心脏同种异体移植物的存活时间, 减轻炎症反应和保护心肌损伤。

2. 4 青藤碱在小肠移植免疫排斥中的研究 冯舟等［16］在研究青藤碱对小肠移植术后肠活动功能影响时发现青藤碱治疗组较生理盐水治疗组能明显提高小肠的活动功能、减少小肠的炎性损伤程度。靳小石等［17］通过青藤碱作用于小肠移植术后的大鼠实验发现青藤碱处理组在慢性排斥反应病理评分、CD68的表达水平、TGFβ1和PDGF mRNA的转录水平及蛋白定量及免疫组化结果上均明显高于同系对照组, 说明青藤碱对小肠移植有影响, 尚需进一步研究其具体效应及机制。2. 5 青藤碱在眼结膜移植免疫排斥中的研究 我国每年约有数万因角膜疾病导致失明的患者, 角膜移植术是这些患者复明非常重要的手段。但是手术后1年的角膜成活率仍然不是很理想, 而寻找高效低毒且经济的免疫抑制剂是当前研究热点之一。姚建兵等［18］在研究盐酸青藤碱滴眼液对角膜移植术后排斥反应的影响中利用大鼠同种异体穿透性角膜移植动物模型, 术后予以青藤碱高中低不同剂量青藤碱作用, 结果表明不同浓度青藤碱对大鼠在角膜移植排斥指数及发生角膜移植排斥时间指标上均较对照组有显著性差异, 说明青藤碱可以对角膜移植免疫排斥反应有防治作用, 且以中浓度效果更好。

3 小结

近年来, 学者们通过大量实验已证明青藤碱的免疫抑制、抗炎、镇痛等作用, 但是青藤碱具体的免疫治疗机制仍然不是十分清楚, 严重影响其在国内外尤其是欧美的广泛推广应用。作为一种新生免疫抑制剂, 青藤碱已显示其抗免疫排斥能力强, 不良反应小的特点, 随着研究的不断推进, 必将在抗移植免疫排斥方面甚至更广的临床领域有重要用途。

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［4］ 王毅,陈正,熊烈,等.青藤碱对肾移植大鼠急性排斥反应及T细胞增殖的影响.中华实验外科杂志, 2004,05(5):365-368.

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421001 衡阳, 南华大学附属第二医院泌尿外科