无溶剂下NaHSO4催化环酮和芳香醛的 Cross-Aldol缩合

郭晓稚， 姜文清， 贾定先

（苏州大学材料与化学化工学部，江苏苏州 215123）

0 引言

高校实验教学作为推行绿色化学概念的重要环节，承担着向学生传输绿色化学理念和绿色化学技术的新任务，培养他们在以后的工作中具有从事绿色化学研究与开发的能力［1-3］。在化学实验教学中尽量少用或不用有机溶剂作为反应介质，大量研究表明，有机溶剂并不是所有反应所必需的，由于没有溶剂参与，所以表现出较溶剂中更高的反应活性及选择性，同时也避免了使用溶剂所带来的毒害性、危险性、成本高等缺点［4］。在化学实验教学中，尽可能地开展微型化实验［5-6］和串联实验［6-8］以减少污染、节约试剂量、促进试剂的回收利用，提高实验效率。利用最新的科学研究成果，以经济性好、绿色环保的反应代替原有的不符合绿色化学原则的反应，例如，用强酸性树脂代替腐蚀性硫酸或磷酸催化环己醇脱水制备环己烯的实验［9］;以WO3为催化剂、H2O2为氧化剂、四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂，催化氧化环己醇制备环己酮的方法代替浓硫酸-重铬酸钠或次氯酸钠的传统方法等［10］。

羟醛（Aldo1）缩合反应是有机化学基础课的重要内容，是在酸或碱作用下，醛（酮）的α-C形成的负碳离子对另一个醛（酮）分子羰基的亲核加成反应，产生β-羟基醛（酮），如果进一步脱水，则生成 α，β-不饱和醛（酮），是合成不饱和羰基化合物的常用方法，也是增长碳链的重要手段。利用环烷酮与芳香醛通过Cross-Aldol缩合生成的α，α'-双亚苄基环酮，广泛用于合成具有医药和生物活性嘧啶衍生物的前体［11］。传统的合成方法通常是用强碱催化，但会发生副反应而使产率下降［12］，为避免副反应的发生，许多酸性催化剂如 HCl，BF3·OEt2，TiCl4等被使用，但酮或醛的自缩合反应仍无法避免［13］。随着环酮与芳香醛的Cross-Aldol缩合反应研究的深入，许多新的催化剂［14-25］相继被报道，这些方法对传统的合成方法都是很好的改进，然而存在着催化剂昂贵、有毒或有腐蚀性、催化剂不宜制备，反应时间长、操作繁琐或是后处理复杂等不足。因此，值得进一步探索价廉易得、对环境友好的催化剂，能在温和反应条件下促进α，α'-双亚苄基环酮合成的新方法。硫酸氢钠是一种价廉有效的有机合成反应催化剂，特别是对于催化缩合、脱水反应相当有效，硫酸氢钠作催化剂的合成反应具有反应条件温和、收率较高、后处理工艺简单和环境友好等优点［26］。

为配合绿色化学教学，本文推荐无溶剂条件下，无水硫酸氢钠催化环己酮或环戊酮和芳香醛合成α，α'-双亚苄基环酮，作为绿色化学实验教学的内容之一。该方法反应条件温和、操作和后处理简单、产率高、污染少，是一条典型的绿色合成途径。反应方程式如图1所示。

1 实验部分

1.1 主要试剂及仪器

试剂：环己酮，环戊酮，无水硫酸氢钠，苯甲醛，对

图1 环己酮或环戊酮和芳香醛的Cross-Aldol缩合反应方程式

氯苯甲醛，对羟基苯甲醛，间硝基苯甲醛，对硝基苯甲醛，对氟苯甲醛，对甲基苯甲醛，对甲氧基苯甲醛，间溴苯甲醛，石油醚（60～90℃），乙酸乙酯，95%乙醇等，以上试剂均为分析纯。芳香醛使用前均需纯化处理。

仪器：MagNa-IR550型傅里叶红外光谱仪;Waters-1525型高效液相色谱仪;NMRststem型超导核磁共振谱仪，400MHz，DMSO-d6作溶剂，TMS作内标;X-6显微熔点测定仪等。

1.2 α，α'-双亚苄基环酮的合成步骤

在10 mL圆底烧瓶中，加入2 mmol环己酮（或环戊酮）、4.1 mmol芳香醛和 0.5 mmol无水 NaHSO4，塞上玻璃塞，将其置于60～65℃水浴中加热搅拌，TLC跟踪反应进程（展开剂为石油醚∶乙酸乙酯=7∶1，体积比）。反应结束后冷却至室温，加入2 mL水搅拌2 min，倾去水溶液，粗产物用95%乙醇重结晶得到产品。

2 结果与讨论

2.1 合成条件的优化

无溶剂条件下，以环己酮与苯甲醛的缩合反应为例，考察了醛酮物质的量之比、反应温度和催化剂用量对反应的影响以得出优化条件。由表1中可知：醛酮物质的量之比、温度和催化剂用量对产率的影响非常明显。①随着醛酮物质的量之比增加时，产率也随之增加，当醛酮物质的量之比为4.2∶2.0时产率不再增加，因此本实验采用醛酮物质的量之比为4.1∶2.0;②反应温度对产率也有明显的影响，当温度为60～65℃时产率最高，再提高反应温度至75～80℃时，由于副反应的增加，产率下降，所以反应温度应选60～65℃为宜;③随着催化剂用量的增加，产率也随之下降，这也是由于副反应的增加所导致，因此，选择催化剂用量为 0.5 mmol。

表1 醛酮物质的量比、反应温度和催化剂用量对反应的影响

2.2 不同底物对反应的影响

在优化条件下，通过改变芳香醛上的取代基合成了一系列缩合产物，实验结果见表2。从中可以得出：无论是连有供电子基的芳香醛还是吸电子基的芳香醛都可以与环酮顺利进行;环戊酮与芳香醛的反应活性比环己酮强，反应时间也相对较短，但对芳香醛的选择性亦较强，而环己酮反应平稳且产率相对较高，如3a与3h、3b 与3i等。

表2 α，α'-双亚苄基环酮衍生物的反应时间、产率、熔点、红外和核磁共振谱数据

续表2

合成的14个目标产物均为已知化合物，其结构经IR（KBr压片）和1H NMR（DMSO-d6，400 MHz）鉴定分析，分析结果与文献报道的一致。

3 结论

合成α，α'-双亚苄基环酮的优化条件为：4.1 mmol芳醛、2 mmol环己酮或环戊酮、0.5 mmol无水NaHSO4于60～65℃水浴加热2.0～4.0 h，在此条件下合成的14个目标产物的产率为81%～93%。

以绿色化学为理念，将芳醛和环己酮或环戊酮的Cross-Aldol缩合反应的基础研究成果设计成一个方便、有效的适合本科实验教学的绿色合成方法。该实验的设计具有以下特点：①实现了无溶剂合成。因其不使用溶剂，因而彻底避免了反应过程中有机溶剂对环境的污染，减少了蒸出有机溶剂等繁琐步骤，无溶剂反应及其后处理极其简单，是一种真正意义上的“清洁生产”。②实现了微量化。微量化实验可减少“三废”排放，提高经济效益、环保效益和实验效率，保证实验室的安全，改善师生的实验环境，同时，对提高学生的操作技能和综合素质大有益处。③ 实现了实验内容连续化和综合化。一方面，将学生实验制备的环己酮或环戊酮作为该实验的原料这样的连续实验，解决了学生实验得到的产品长期放置问题，节约了原料，减少了污染，由于环酮的产品及纯度关系到该实验能否正常进行，因而就对学生提出了更高的要求;另一方面，将该两个实验串联，将包含有回流、TLC板跟踪反应、萃取、干燥、蒸馏、重结晶等基本操作，同时还要进行产品纯度、结构鉴定（如沸点、熔点、折光率、气相色谱、红外光谱和核磁共振等），能较全面地培养学生的综合实验技能和分析问题解决问题的能力，实现了实验的综合化。

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