血管紧张肽转化酶抑制药联合β受体阻断药治疗扩张型心肌病疗效的Meta分析

严广东,张稳柱,李自成,李健豪,张在勇,赵善隽

(1.广州市番禺区中心医院心内科,广州 511400;2.暨南大学第一临床学院,广州 510630;3.暨南大学第一附属医院心内科,广州 510630)

血管紧张肽转化酶抑制药联合β受体阻断药治疗扩张型心肌病疗效的Meta分析

严广东1,2,张稳柱1,李自成3,李健豪1,张在勇1,赵善隽1

(1.广州市番禺区中心医院心内科,广州 511400;2.暨南大学第一临床学院,广州 510630;3.暨南大学第一附属医院心内科,广州 510630)

目的 系统评价血管紧张肽转化酶抑制药(ACEI)联合β受体阻断药治疗扩张型心肌病(DCM)的临床疗效和安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验库、Pubmed、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)。严格按照纳入、排除标准筛选文献、提取资料和评价质量后,采用RevMan5.0版软件进行Meta分析。结果共纳入15个随机对照临床试验(RCT),患者总计880例。Meta分析结果显示:ACEI联合β受体阻断药治疗DCM后,左室射血分数、左室舒张末期内径、6 min步行试验和心率控制较单独ACEI组及常规组均有改善,差异有统计学意义;病死率较常规组明显下降,差异有统计学意义。结论ACEI和β受体阻断药联用治疗DCM对逆转心室重构、改善心脏泵血功能、改善生活质量及降低病死率方面有重要作用,无明显不良反应,可作为DCM一线基础治疗方案,值得临床推广。

血管紧张肽转化酶抑制药;β受体阻断药;心肌病,扩张型;Meta分析

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是一种以左心室或双心室扩大、心肌收缩功能障碍为主要特征原因不明的最常见心肌疾病,已成为除冠心病和高血压以外导致心力衰竭(心衰)的主要病因之一。其最终可发展为难治性的心衰,且伴发复杂恶性心律失常,猝死率高。目前尚无特异性治疗方法,预后极差,5年生存率不及50%。发病原因可能与感染、代谢异常、自身免疫异常、遗传等因素相关[1],其中神经-内分泌机制的参与起着贯穿始终的重要作用,促进了心室重构及心衰的进展,DCM患者的去甲肾上腺素、血管紧张肽Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)等因子水平均明显升高,故抑制神经-内分泌机制的参与在DCM的综合治疗中有重要价值[2-4]。DCM患者心衰发作时予利尿、强心等治疗,心衰症状可有一定的改善,但并不能阻止DCM的进展及心衰反复发作甚至猝死。目前临床上具有明显抑制神经-内分泌系统的药物主要有血管紧张肽转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、AngⅡ受体拮抗药和β受体阻断药,均能降低心血管猝死事件发生[5],但其联合应用对于DCM患者的心功能改善、心室重构及预后改善尚缺乏系统评价。笔者在本研究中旨在收集ACEI联合β受体阻断药治疗DCM的随机对照试验,进行Meta分析以期为临床应用提供科学指导。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验,无论是否采用盲法,语种限于中英文。

1.1.2 研究对象 纳入患者的诊断参照WHO或国内公认的关于扩张型心肌病的诊断标准。

1.1.3 干预措施 对照组给予吸氧、限盐、洋地黄、利尿药等常规抗心衰治疗(常规组)或再加以联用ACEI治疗(单独ACEI组),治疗组为在常规抗心衰基础上联用ACEI和β受体阻断药(联合组)。

1.1.4 结局指标 包括超声心动图指标(左室射血分数、左室舒张末期内径)、运动耐量的变化(6 min步行试验)、心率控制水平及病死率改善情况;安全性指标主要为不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准 ①非治疗性的临床研究、动物研究和非原始文献;②试验设计不严谨,随机分期自身对照;③治疗组干预措施除ACEI和β受体阻断药外还给予了对照组未使用的其他治疗药物或方法;④进行ACEI和β受体阻断药间比较;⑤重复发表或数据不详文献;⑥具体用药过程记录不详。

1.2 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验库、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库及维普数据库(VIP)。筛选中英文文献及其参考文献。检索日期从数据库建立～2013年7月。中文检索词:“血管紧张肽转化酶抑制药”“ACEI”“依那普利”“培哚普利”“卡托普利”“福辛普利”“赖诺普利”“喹那普利”“苯那普利”“贝那普利”“西拉普利”“雷米普利”“β受体阻断药”“美托洛尔”“普萘洛尔”“比索洛尔”“阿替洛尔”“拉贝洛尔”“卡维地洛”“扩张型心肌病”“随机对照试验”及相应的其他不同表达方式;英文检索词:“Angiotensinconvertingenzymeinhibitors”“ACEI”“Enalapril”“perindopril”“captopril”“fosinopril”“lisinopril”“quinapril”“benazepril”“cilazapril”“ramipril”“Beta-blocker”“Metoprolol”“propranolol”“bisoprolol”“atenolol”“labetalol”“carvedilol”“Dilated cardiomyopathy”“randomized control trial”“RCT”。

1.3 资料提取 资料先由两名对文献提取及评价筛选工作熟练、对扩张型心肌病发病及诊治熟悉的研究员分别进行独立评价和提取,再交叉核对,对有分歧而难以确定纳入与否的研究通过讨论或由第三名研究员决定。资料提取包括:①一般情况,包括文献题目、作者姓名、发表日期和文献来源;②研究特征,包括研究对象的特点(研究对象的例数、年龄、性别、病程、病情、随访期限等)、各组间的基线可比性、干预措施;③疗效评价指标等。

1.4 质量评价 按照改良Jadad量表对纳入研究进行评分:①随机分配方法是否恰当;②随机分配隐藏方案是否恰当;③盲法实施情况;④是否描述了失访/退出的发生情况。得分1～3分视为低质量,4～7分视为高质量。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.0版软件进行数据整理和分析。计数资料采用相对危险度(odds ratio, OR)表示效应量;计量资料采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)表示效应量;可信区间(confidence interval,CI)设为95%。各纳入研究结果之间的异质性分析采用卡方检验,若P＞0.1,研究结果间具有同质性,则采用固定效应模型进行统计分析;若P≤0.1,研究结果间存在异质性,分析其异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析。对异质性来源不明的采用随机效应模型进行统计分析。采用漏斗图以分析纳入研究是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及研究质量评价 初检出中文文献121篇和英文文献29篇,经过阅读文章题目和摘要后选择文献37篇。按设计的纳入和排除标准,仔细阅读全文,最后共纳入15项研究[6-20]患者880例,其中常规治疗+ACEI+β受体阻断药(联合组)459例,常规治疗或常规治疗+ACEI(对照组)421例,以上ACEI和β受体阻断药的给药均为:小剂量开始,渐至耐受量或目标剂量,并酌情调整。其中英文文献7篇[6-9,11-12,17],中文文献8篇。纳入的15项研究均为随机对照试验,其中2项研究[15,19]是按照随机数字表法分配,6项研究[6-8,11-12,15]提及盲法,所有研究均未描述是否采用分配隐藏及是否存在失访/退出,纳入研究的基本特征和方法学质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

续表1

2.2 Meta分析结果

2.2.1 超声心动图指标

2.2.1.1 左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF) 6项研究[6,8,10-13]比较了联合组与单独ACEI组LVEF情况,其异质性检验为Χ2=8.59,df=5(P=0.13);5项研究[14-15,17,19-20]比较了联合组与常规组LVEF情况,其异质性检验为Χ2=25.05,df=4(P＜0.000 1)。Meta分析的结果显示:联合组LVEF改善优于单独ACEI组及常规组,差异有统计学意义,分别为[MD=4.51,95% CI(2.49,6.52),显著性检验Z=4.38(P＜0.000 1)]、[MD=6.54,95%CI(3.68,9.41),显著性检验Z=4.47 (P＜0.000 01)]。见图1。

图1 联合组和对照组LVEF影响的Meta分析

2.2.1.2 左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD) 4项研究[9-12]比较了联合组与单独ACEI组LVEDD情况,其异质性检验为Χ2=1.97,df=3 (P=0.58);6项研究[14-19]比较了联合组与常规组LVEDD情况,其异质性检验为Χ2=8.02,df=5(P=0.16)。Meta分析结果显示:联合组LVEDD改善优于单独ACEI组及常规组,差异有统计学意义,分别为[MD=-4.99,95%CI (-6.98,-3.00),显著性检验Z=4.92(P＜0.000 01)]、[MD=-4.77,95%CI(-5.81,-3.73),显著性检验Z= 8.98(P＜0.000 01)]。见图2。

2.2.2 6 min步行距离(6 minutes walk test,6MWT)两项研究[7,10]比较了联合组与单独ACEI组6MWT情况,其异质性检验为Χ2=22.59,df=1(P＜0.000 01);2项研究[16,19]比较了联合组与常规组6MWT情况,其异质性检验为Χ2=1.10,df=1(P=0.29)。Meta分析结果显示:联合组6MWT优于单独ACEI组及常规组,差异有统计学意义,分别为[MD=79.69,95%CI(3.13, 156.26),显著性检验Z=2.04(P=0.04)]、[MD= 42.46,95%CI(18.07,66.86),显著性检验Z=3.41 (P=0.000 6)]。见图3。

2.2.3 心率水平 6项研究[6-10,13]比较了联合组与单独ACEI组心率水平的变化,其异质性检验为Χ2= 49.98,df=5(P＜0.000 01);2项研究[14,19]比较了联合组与常规组心率水平的变化,其异质性检验为Χ2= 2.01,df=1(P=0.16)。Meta分析结果显示:联合组心率的控制水平明显优于单独ACEI组及常规组,差异有统计学意义,分别为[MD=-11.06,95%CI(-16.90, -5.21),显著性检验Z=3.71(P=0.000 2)]、[MD= -14.77,95%CI(-16.25,-13.29),显著性检验Z= 19.56(P＜0.000 01)]。见图4。

图2 联合组和对照组LVEDD影响的Meta分析

图3 联合组和对照组6 min步行距离影响的Meta分析

图4 联合组和对照组对心率影响的Meta分析

2.2.4 病死率 3项研究[15-16,18]比较了联合组与常规组随访死亡的情况,其异质性检验为Χ2=0.04,df=2 (P=0.98)。Meta分析结果显示:联合组病死率控制优于常规组,差异有统计学意义[OR=0.39,95%CI (0.17,0.90),显著性检验Z=2.20(P=0.03)]。见图5。

2.2.5 不良反应发生情况 4项研究[8,13-14,20]提及了不良反应发生情况:无明显不良反应发生,仅少数患者出现干咳、头晕、心动过缓、低血压等不良反应,但尚可耐受或调整药物剂量后即可缓解。

2.3 发表偏倚 对纳入的研究作漏斗图分析,结果显示各个研究效应点整体基本呈对称倒漏斗型分布,说明纳入研究无明显的发表性偏倚。见图6。

3 讨论

DCM是由心肌弥漫性坏死、凋亡、心肌纤维化导致的心脏扩大,最终出现心力衰竭及严重的心律失常。目前已有大量研究证实,无论其病因为何,神经-内分泌系统(即交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统)在其发病机制和心衰形成及进展中扮演着重要作用[2-4],故在DCM的治疗上提出了神经-激素抑制理论。ROLFO等[21]研究发现血液中去甲肾上腺素可作为DCM一项最合理的治疗监测指标。近年来,有报道在DCM治疗中,通过手术阻滞左胸交感神经可明显改善患者心功能,提高生活质量[22],但手术方式毕竟存在着很大风险且费用高昂。临床上已有可较明显抑制神经-内分泌系统的药物:ACEI和β受体阻断药。ACEI能竞争性阻断AngⅠ向AngⅡ的转化,及抑制激肽酶Ⅱ,通过缓激肽-前列腺素-一氧化氮发挥作用;β受体阻断药能抑制肾上腺素能系统,还具有免疫调节作用,可调节DCM患者体内的各种炎症因子[23]。实际上,DCM反复心衰发作还与心室不同步有关。MANRIQUE等[24]发现此类药物还具有改善心室不同步作用。研究显示此类药物对DCM可改善左室重构及心功能恶化[25-27],同时可控制心律失常及预防猝死。虽在DCM的临床治疗中已使用了ACEI和β受体阻断药,但二者联合应用于DCM患者,其实际获益及安全性报道不一,尚缺乏科学全面统一的应用评价。因此,就ACEI联合β受体阻断药治疗DCM患者的疗效及安全性作系统评价,具有很大的必要性及临床实用性。

图5 联合组和常规组对病死率影响的Meta分析

图6 各组对LVEF改善对比漏斗图

本研究将ACEI联合β受体阻断药组分别与常规组及单用ACEI组进行Meta分析,结果综合分析显示: ACEI和β受体阻断药联合应用DCM,对逆转心室重构、改善心脏泵血功能、改善生活质量及降低病死率方面有重要作用,无明显不良反应,安全有效,可作为DCM一线基础治疗方案。此类药物临床使用较为普遍,特别适用于广大基层医院开展应用,具有切实的临床效益及社会效益,值得广泛临床推广。

本次Meta分析具有一定局限性,如:①纳入研究仅小部分描述了随机方法,无一描述是否实施了隐藏分组,不实施或不充分实施隐藏分组会导致研究结果评价不客观;②部分研究未描述是否实施盲法,可能会导致实施偏倚和测量偏倚;③纳入研究的样本量相对较小,会影响检验效能;④由于ACEI和β受体阻断药药物众多,可能有小部分此类研究未纳入而对评价效果有一定影响;⑤纳入研究间的时间跨度相对较大,检测技术等会有改变,可能对测量指标产生一定误差;⑥纳入研究的药物使用量及使用时间存在差异,会对试验结果产生一定影响。

DCM目前在全球及我国的发病率日益增高,严重危害着人们的生命及生活质量,在新的更佳的成熟治疗方式出现前,以现有的医疗条件水平,如何更好地抑制其发展恶化、改善预后及提高患者生活质量已显得十分必要[28]。当然,为更科学准确评价抑制神经-内分泌系统的药物联合治疗DCM的疗效,今后研究应尽可能将螺内酯[29]也并入研究,同时增大样本量,详细描述试验所采用的具体随机方法和如何实施分配隐藏,同时延长随访时间以观察长期疗效。

[1] ACQUATELLA H.Dilated cardiomyopathy:recent advances and current treatment[J].Rev Esp Cardiol,2000,53 (Suppl 1):19-27.

[2] TURPEINEN A K,VANNINEN E,MAGGA J,et al.Cardiac sympathetic activity is associated with inflammation and neurohumoral activation in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Clin Physiol Funct Imaging,2009,29 (6):414-419.

[3] DOBREK L,THOR P.Neuroendocrine activation as a target of modern chronic heart failure pharmacotherapy[J].Acta Pol Pharm,2011,68(3):307-316.

[4] YAGI H,TOYAMA T,KASAMA S,et al.Relation between connective tissue growth factor and cardiac sympathetic nerve activity in heart failure in DCM patients[J].Int Heart J,2012,53(5):282-286.

[5] CRUICKSHANK J M.Beta-blockers and heart failure[J]. Indian Heart J,2010,62(2):101-110.

[6] KURUM T,TATLI E,YUKSEL M.Effects of carvedilol on plasma levels of pro-inflammatory cytokines in patients with ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy[J].Tex Heart Inst J,2007,34(1):52-59.

[7] NIKITIN N P,ALYAVI A L,GOLOSKOKOVA V Y.Benefit of long-term treatment with metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy receiving enalapril:focus on the pattern of left ventricular diastolic filling[J].Cardiovasc Drugs Ther,1999,13(3):271-273.

[8] METRA M,NARDI M,GIUBBINI R,et al.Effects of shortand long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamicvariables,exercisecapacityandclinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,1994,24(7):1678-1687.

[9] HAMADA M,HARA Y,OHTSUKA T,et al.Effect of the addition of a beta-blocker on left ventricular remodeling and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy treated withangiotensin-convertingenzymeinhibitor[J].J Cardiovasc Pharmacol,2003,41(Suppl 1):5-10.

[10] 黄建振,蒋军林,来挺豪,等.卡维地洛和西拉普利联合治疗扩张型心肌病的临床观察[J].浙江临床医学, 2005,7(1):31-31.

[11] TOYAMA T,AIHARA Y,IWASAKI T,et al.Cardiac sympatheticactivityestimatedby123I-MIBGmyocardial imaging in patients with dilated cardiomyopathy after betablocker or angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy [J].J Nucl Med,1999,40(2):217-223.

[12] MOROZUMI T,ISHIDA Y,KUSUOKA H,et al.Effect of beta-blockade onregionalleftventricularfunctionin patients with dilated cardiomyopathy[J].J Nucl Cardiol, 1995,2(3):231-237.

[13] 韩雅玲,佟铭,荆全民,等.卡托普利联合美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭[J].解放军医学杂志,1994,19 (3):222-224.

[14] 何焕友.赖诺普利和美托洛尔联合治疗扩张型心肌病的疗效观察[J].中国综合临床,2003,19(3):227-228.

[15] 陈炜,王永志.联用β受体阻断药和血管紧张肽转化酶抑制药对扩张型心肌病预后的影响[J].内科急危重症杂志,2000,6(4):183-184.

[16] 张志强,李福祥,张增堂,等.小剂量苯那普利和美多心安对扩张型心肌病的远期疗效[J].临床心血管病杂志, 2001,17(3):104-105.

[17] KUBO T,MATSUMURA Y,KITAOKA H,et al.Improvement in prognosis of dilated cardiomyopathy in the elderly over the past 20 years[J].J Cardiol,2008,52(2):111-117.

[18] 南明哲,李冬冬,王君.依那普利联合卡维地洛对扩张型心肌病的临床疗效观察[J].中国现代药物应用,2008,2 (24):91-92.

[19] 吴荣辉.联用美托洛尔和依那普利对扩张型心肌病的疗效观察[J].中国实用医药,2010,5(23):12-13.

[20] 赵庆.美托洛尔联合依那普利治疗扩张型心肌病39例[J].中国老年学杂志,2012,32(12):2638-2639.

[21] ROLFO C,BOBBIO M,BROSSA C,et al.One year temporal pattern of neurohumoral factors and natriuretic peptides compared with clinical variables in patients with dilated cardiomyopathy[J].Minerva Cardioangiol,2002,50(6): 661-665.

[22] PEGO-FERNANDES P M,MOREIRA L F,SOUZA G E,et al.Endoscopic left sympathetic blockade in the treatment for dilated cardiomyopathy[J].Arq Bras Cardiol,2010,95(6): 685-690.

[23] OHTSUKA T,HAMADA M,HIASA G,et al.Effect of betablockers on circulating levels of inflammatory and antiinflammatorycytokinesinpatientswithdilated cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2001,37(2):412-417.

[24] MANRIQUE A,BERNARD M,HITZEL A,et al.Prognostic value of sympathetic innervation and cardiac asynchrony in dilated cardiomyopathy[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008,35(11):2074-2081.

[25] HOSHIKAWA E,MATSUMURA Y,KUBO T,et al.Effect of left ventricular reverse remodeling on long-term prognosis after therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers and β blockers in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2011,107(7):1065-1070.

[26] REGITZ-ZAGROSEK V,LEUCHS B,KRULLS-MUNCH J, et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and betablockers in long-term treatment of dilated cardiomyopathy [J].Am Heart J,1995,129(4):754-761.

[27] HUANG M,ZHANG X,CHEN S,et al.The effect of carvedilol treatment on chronic heart failure in pediatric patientswithdilatedcardiomyopathy:aprospective, randomized-controlled study[J].Pediatr Cardiol,2013,34 (3):680-685.

[28] 鄂丽丽.综合护理干预对心肌桥患者心血管事件的影响[J].护理学杂志,2012,27(9):33-34.

[29] 赵艳玲,朱永林,陈辉乐,等.贝那普利联合丹参、螺内酯对Ⅳ期糖尿病肾病患者肾功能影响[J].中国现代应用药学,2011,28(4):357-359.

DOI 10.3870/yydb.2014.08.010

R972.1;R541

B

1004-0781(2014)08-1018-07

2013-09-27

2014-02-24

严广东(1984-),男,安徽蚌埠人,在读硕士,研究方向:扩张性心肌病的基础研究和临床治疗。电话:(0) 13760796977,E-mail:xinmaqiao456@126.com。

张稳柱(1966-),男,云南罗定人,主任医师,硕士生导师,博士,研究方向:心血管疾病的诊断与治疗。电话: 020-34859342,E-mail:wenzhuzhang@sohu.com。