糖尿病性胃轻瘫的诊治进展

廖勇

【摘要】 糖尿病性胃轻瘫（DGP）是糖尿病患者的常见并发症，其主要症状为恶心、呕吐、早饱感及餐后腹胀。患者有胃排空延迟症状，排除机械性梗阻的可能性即可诊断为胃轻瘫。胃排空闪烁扫描法是诊断胃排空延迟的金标准。DGP的常用治疗措施是饮食调理、促胃动力药、止吐药、抗抑郁等。现就DGP的临床表现、发病机制、诊断和治疗进展予以综述。

【关键词】 糖尿病； 胃轻瘫； 诊断； 治疗

糖尿病胃轻瘫（DGP）是糖尿病患者常见的并发症之一，发病率有逐年升高的趋势，DGP患病率女性高于男性[1]，而DGP发病机复杂，目前认为与神经病变、高血糖、幽门螺杆菌感染、胃肠激素、患者精神因素等有关。DGP可极大地降低糖尿病患者的生活质量，采用准确的诊断及最佳的方案治疗给临床医师带来了很大的挑战。

1 临床表现

恶心、呕吐、餐后腹胀和早饱感为DGP的主要症状。

2 发病机制

2.1 高血糖 目前多数学者认为高血糖能直接影响胃排空速度，这一机制包括高血糖水平抑制消化间期移行性复合运动（MMC）的产生及降低胃窦部动力。高血糖可以使得MMC减弱或发生变异甚至消失。而当糖尿病患者较好地控制血糖水平后胃排空运动则获得改善[2]。而Rayner等[3]研究发现高血糖能减弱红霉素对糖尿病胃轻瘫患者胃排空的促进作用，使得胃排空的延迟与高血糖形成一种恶性循环，胃排空延迟使高糖水平难以控制，而高血糖又进一步延缓了胃排空。

2.2 自主神经病变 支配胃肠道的神经系统，包括交感神经系统、副交感神经系统以及胃肠道内在神经系统（肠神经系统）。其中，交感神经对胃肠运动肌分泌起抑制作用，副交感神经有兴奋胃肠道及运动肌分泌的作用，肠神经系统则受以上两种神经的支配，可见神经的损害会对胃肠蠕动造成一定的影响。DGP的胃排空延缓常与迷走神经切断术后患者变现类似，该机制可能与迷走神经脱髓鞘病变致传到障碍有关。糖尿病进程中肠神经系统突触发生了可塑性变化，从而导致了胃动力减弱，肠神经突触结构和功能的减退与Synapsin-1的表达减少密切相关[4]。Punkkinen等[5]对27例1型糖尿病患者进行临床症状监测及问卷调查，结果提示胃轻瘫可能与神经病变有关。

2.3 微血管病变 糖尿病微血管病变是指糖尿病患者微动脉、毛细血管和微静脉的病变，病变的特征是微血管基底膜增厚。微血管病变为糖尿病特征性的并发症。赵宏贤等[6]建立糖尿病大鼠模型与正常大鼠作为对照组，结果推测微血管及胃肠平滑肌病变可导致胃肠动力下降。

2.4 胃肠激素 正常的胃排空受胃肠激素的调节，目前研究较多的有血浆胃动素、血清胃泌素、肠促胰肽素（CCK）、内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）、血管活性肠肽、生长抑素等。胃动素是调节胃肠运动的主要激素，它能选择性引起消化间期移行复合运动（MMC）Ⅲ相的强烈收缩，促进胃排空。罗云等[7]报道促胃泌素可破坏自发和胃动素诱发的MMCⅢ期活动，使空腹样胃肠运动转变为食后样运动。陈建等[8]发现糖尿病胃轻瘫患者血浆血管活性肠肽浓度比正常人高。同时也观察到糖尿病胃轻瘫组血浆生长抑素水平比对照组显著增高，Fried等[9]研究表明在静脉内注射CCK-8诱导的盐溶液的胃排空率明显延迟。内源性GLP-1可延缓正常的胃排空，从而影响血糖的吸收，造成餐后血糖的波动。DGP患者胃排空延迟可能与空腹及餐后30 min血浆GLP-1水平升高有关[10-11]。Borg等[12]研究发现糖尿病患者胃排空速率正常组餐后血浆后叶催产素增高，胃排空速率减慢组则降低。吴波等[13]研究表明血清胃泌素GAS、生长抑素SS蛋白水平与其胃窦不GAS、SS的基因表达有一致性；GAS在正常对照组及单纯胃轻瘫组中呈低表达；糖尿病组中呈高表达，并随着胃轻瘫的加重其血清蛋白水平表达逐渐增高。因此胃肠激素早DGP的发生机制中有重要作用。

2.5 Cajal间质细胞 钱秋海等[14]研究提示糖尿病胃轻瘫患者的Cajal间质细胞间、Cajal间质细胞与平滑肌细胞以及神经末梢之间缝隙连接减少，细胞间连接破坏，因此Cajal间质细胞的数量和修复可能成为今后治疗糖尿病胃轻瘫的关键途径之一。

2.6 胃平滑肌病变及其信号通路异常 早起研究已证实，DGP胃平滑肌在系统学及超微结构上存在异常改变，平滑肌细胞变薄，平滑肌细胞空泡变性、胞质溶解、线粒体肿胀，并有不同程度的肌细胞排列紊乱等。这些改变都可使平滑肌功能受到影响，平滑肌舒张异常，导致胃排空延迟。

2.7 心理因素 Talley等[15]研究发现糖尿病患者有关焦虑、抑郁和神经质与胃排空延迟有一定相关性。

2.8 幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌（Hp）是一种常见的消化道疾病致病因子，其致病作用主要表现为胃黏膜的慢性炎症。DGP与幽门螺杆菌有关，根除Hp有助于改善症状[16]。吴波等[17]研究表明幽门螺杆菌感染可使DGP患者血清GAS升高，SS降低，Hp感染导致的胃黏膜病变与DGP密切相关。

3 DGP的诊断

实验室检查可以排除感染性、代谢性、免疫性因素导致的上消化道症状。胃排空闪烁扫描法、无线自动性胶囊或同位素呼吸试验等可以检查患者是否有胃排空延迟。

3.1 胃排空闪烁扫描法 这是诊断胃排空延迟的金标准。此检查的一项缺点是患者要接受射线照射。

3.2 无线自动型胶囊 通过此方法所测胃内滞留时间与胃排空闪烁扫描法测得数据有很高的一致性。此法的优点是患者可以到处走动，无射线照射。其缺点是胶囊费用较高，限制了其在临床中的广泛应用。

3.3 稳定同位素呼吸试验 Viramontes等[18]研究发现，稳定同位素呼吸实验具有较高的特异性和灵敏度，此方法需要患者小肠吸收功能、肝脏代谢功能及肺通气功能正常。

4 DGP的治疗endprint

糖尿病胃轻瘫的治疗目标主要是合理饮食，控制血糖，纠正水、电解质紊乱及营养失衡、加强胃排空、减轻症状。

4.1 饮食治疗 建议选用易消化、脂肪和纤维含量低的食物，少食多餐，尽可能减轻胃轻瘫症状。

4.2 药物治疗

4.2.1 控制血糖 由于患者有严重消化道症状，故为避免低血糖发作，建议血糖控制行一般控制，空腹血糖或餐前血糖6～8 mmol/L；餐后2 h血糖或不能进食任意时间点血糖水平8～10 mmol/L。用胰岛素泵或三短一长方案强化控制血糖，已有少量观察性研究显示神经病变的症状不仅与血糖控制水平相关，同时与血糖的明显波动密切相关。

4.2.2 神经营养及修复药 常用为甲基维生素B12（甲钴胺），此外神经营养因子、C肽、肌醇、神经节苷酯（GS）和亚麻酸等基础与临床研究显示可能有一定疗效。

4.2.3 改善神经微循环 可酌情选用PGE2、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀等药物以改善微循环，改善神经的循环血供。

4.2.4 促动力药

4.2.4.1 多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺（胃复安） 是一种多巴胺D2受体拮抗剂，是获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗糖尿病胃轻瘫的药物。但是长期使用必须首先进行试验性用药，观察药物不良反应，而后逐步探寻个体的最低有效剂量。

4.2.4.2 多潘立酮（吗丁啉） 通过阻断胃肠道多巴胺D2受体发挥加强胃肠蠕动、促进胃排空、防止食物返流的作用。研究提示联合应用多巴胺D2受体体拮抗剂可能在治疗胃动力紊乱的患者中取得更好的效果。

4.2.4.3 胃动素受体激动剂 米坦西诺（Mitemcinal，GM-611）是一种新型的大环内酯类胃动素激动剂。研究结果显示，口服米坦西诺7周后，患者胃残留量均较服药前减少，提示米坦西诺具有促进胃排空的作用[19]。

4.2.4.4 5-HT4受体激动剂 是目前新一代有高选择性的药物，5-HT4受体激动剂主要包括：（1）普卢卡必利（Prucalopride）能有效促进胃排空及结肠运动；（2）Velusetrag（TD-5108）是一种具有高度内源活性的5-HT4受体激动剂，结合5-HT4受体的活性约是其他5-HT受体的500倍。研究发现，该药是一种潜在的胃肠促动力药物；（3）ATI-7505是一种苯甲酰胺类5-HT4受体激动剂，是具有与西沙比利类似的效果，且不延长QT问期。有研究发现，口服10 mg ATI-7505的试验组出现升结肠排空加速，口服20 mg试验组同时出现了胃排空加速[19]。

4.2.5 止吐药物 目前并没有特异性针对糖尿病胃轻瘫的止吐药物，临床仍以经验用药为主，常用的有以下几类：多巴胺D2受体拮抗剂该类药物，其兼有镇静和止吐作用。吩噻嗪类药物、丁酰苯类药物（氟哌啶醇、氟哌利多这两类药物在使用时需注意椎体外系反应）。

4.2.6 抗抑郁药物 三环类抗抑郁药可缓解糖尿病胃轻瘫患者的慢性恶性及呕吐症状。

4.2.7 抗幽门螺杆菌（Hp） 根除Hp治疗能使很多患者消化道症状消失，同时减轻炎性程度。临床常用的一线根除幽门螺杆菌治疗方案为质子泵抑制剂加两种抗生素。

4.2.8 其他相关药物

4.2.8.1 Ghrelin及其类似物 Ghrelin是一种生长激素促分泌素受体的内源性配体，在胃迷走神经传人纤维和肠神经元均有表达，具有促进胃排空的作用。Ejskjaer等[20]研究并证实ghrelin受体激动剂TZP-101以80 ?g/kg静脉滴注可达到最佳效果，加大剂量并不能达到更好的效果。

4.2.8.2 肠促胰素类药物 目前发现的肠促胰素主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1受体激动剂具有延缓胃排空的作用。

4.2.8.3 胰淀粉样多肽 类似物普兰林肽是胰淀粉样多肽类似物，适用于使用胰岛素控制血糖不佳患者的辅助治疗，但不能替代胰岛素。但糖尿病胃轻瘫患者对普兰林肽的耐受性尚有待进一步研究。

4.3 其他治疗

4.3.1 中医中药 现代中医将糖尿病胃轻瘫主要分为肝胃气滞型、痰湿内阻型、脾胃虚弱型、胃阴虚型等证型[21]。根据辨证施治原理，使用四君子汤加味、丹参饮合二陈汤、半夏泻心汤合四逆散加味等治疗，均取得一定疗效。针灸疗法主要选取针刺足三里、肝俞、脾俞、胃俞等，可缩短胃排空时间，增加胃排空率，对胃轻瘫患者有一定治疗效果。

4.3.2 胃电起搏 已于2000年批准使用胃电起搏治疗胃轻瘫所致的顽固性呕吐。但是胃电起搏是一项有创性治疗，存在相关的外科并发症风险。因此，该治疗方法仅适用于药物治疗无效的顽固性恶心、呕吐。

4.3.3 干细胞移植 糖尿病胃轻瘫患者常伴有Cajal间质细胞的减少。2005年Mieci等[22]首次报道了神经元型一氧化氮合酶基因敲除小鼠接受神经干细胞移植后，其胃排空得到明显改善。尽管干细胞移植可能成为糖尿病胃轻瘫最有效的治疗手段，但目前尚局限于动物实验。

5 总结

糖尿病胃轻瘫作为一种糖尿病并发症，其发病机制尚不清楚，临床表现复杂多样，诊断尚缺乏统一的量化标准，治疗缺乏特异性药物及方法。因此，加强对糖尿病胃轻瘫发病机制的研究，统一规范诊断具有重要意义。

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（收稿日期：2013-11-18） （本文编辑：蔡元元）endprint