氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作二级预防疗效及安全性

成光胜

[摘要] 目的 评价氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防的疗效及安全性。方法 将128例老年TIA患者按数字表法随机分为对照组和观察组各64例，对照组给予阿司匹林抗栓，观察组联合氯吡格雷序贯治疗，对比两组疗效及安全性。 结果 观察组近、远期疗效均明显优于对照组，两组APTT、PT血清水平均明显升高，FIB、DD血清水平均显著降低，但观察组改善均更为明显，差异均有统计学意义（P<0.05），两组安全性差异无统计学意义（P>0.05）。结论 氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法可显著改善老年TIA患者凝血、纤溶系统，疗效确切，安全性高，值得优先选用。

[关键词] 氯吡格雷；阿司匹林；序贯疗法；短暂性脑缺血；二级预防

[中图分类号] R743 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）10-0030-03

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是常见脑血管疾病表现形式之一，是缺血性脑卒中最重要的预警信号。相关统计发现，TIA短时间频发患者约50%可于48 h出现脑卒中，仅发作1次患者1个月内脑卒中发生率也高达4%～8%，未系统治疗的TIA患者至少有30%发展为缺血性脑卒中[1]，因此完善TIA二级预防方案对降低我国居民脑卒中发生风险有重要意义。抗血小板治疗在TIA二级预防中的地位得到广泛认可，但联合用药的疗效及安全性仍存有一定争议，氯吡格雷和阿司匹林均为目前常用的抗血小板药物，本研究旨在探讨二者联合用药序贯疗法在老年TIA二级预防中的疗效及安全性，以求完善TIA抗栓方案，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

我院老年病科2010年6月～2013年6月收治的128例老年TIA患者，均根据病史、症状及头颅影像学检查参考中华医学会2010年发布的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》[2]确诊，并以ABCD3-Ⅰ评分系统[3]进行危险分层，按数字表法随机分为对照组和观察组各64例，两组患者的性别、年龄、ABCD3-Ⅰ评分等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组性别、年龄、ABCD3-Ⅰ评分等对比（x±s）

注：与对照组对比，aχ2=0.1261，aP>0.05；bχ2=0.1261，bP>0.05；ct=0.3811，cP2>0.05；dt=0.4038，dP>0.05

1.2纳入标准

①年龄≥60岁；②近期（1个月内）未服用抗栓药物；③既往无脑卒中及其他头颅疾病病史；④签署知情同意书。

1.3排除标准

①有活动性出血病史或凝血机制异常；②伴有未经控制的3级高血压、肝肾功能不全等疾病；③对本研究药物有明确不耐受史者。

1.4治疗方法

两组患者确诊后均立即给予阿托伐他汀钙片20 mg顿服，同时，对照组给予阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078）100 mg顿服，观察组给予硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲安万特（杭州）制药有限公司，国药准字J20080090]300 mg顿服。确诊第2天起对照组给予阿托伐他汀钙片20 mg/d、阿司匹林肠溶片100 mg/d，均于晚饭后顿服；观察组在对照组基础上联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d，14 d后停用阿司匹林肠溶片单独服用硫酸氢氯吡格雷片维持。

1.5观察指标

两组均于治疗前、治疗14 d抽取肘静脉血测定纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及D-二聚体（DD）等血清水平；两组出院后随访6个月，观察自开始治疗至随访结束期间两组患者TIA复发次数及出现缺血性脑卒中的例数以评价远期疗效，统计观察期间出现血小板明显减少（<100×109/L）和出血性疾病的患者例数以评价安全性。

1.6疗效标准

参考隋欣等[4]研究于治疗第14天评价近期疗效：显效：14 d内TIA未复发；有效：14 d内TIA复发次数≤3次且临床症状、体征较前明显减轻；无效：未达到上述标准。

1.7统计学方法

所得数据应用SPSS14.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，方差齐性者采用t检验，不齐性者采用t′检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效对比

观察组显效率51.56%优于对照组的29.69%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组近期疗效对比[n（%）]

注：与对照组对比，aχ2=6.3482，aP<0.05

2.2两组远期疗效对比

随访6个月内，观察组TIA复发次数及进展为缺血性脑卒中者例数均明显少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组远期疗效对比

注：与对照组对比，at=12.5112，aP<0.05；bχ2=6.9424，bP<0.05

2.3两组FIB、APTT、PT、DD血清水平对比

两组APTT、PT血清水平均明显升高，FIB、DD血清水平均显著降低，但观察组改善均更为明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组FIB、APTT、PT、DD血清水平对比（x±s，n=64）

注：与对照组对比，at=1.1115，aP>0.05；bt=0.2581，bP>0.05；ct=1.2866，cP>0.05；dt=1.0926，dP>0.05；et=7.0622；eP<0.05；ft=8.7811，fP<0.05；gt=16.0836，gP<0.05；ht′=5.2569，hP<0.05。组内对比，it′=3.3515，iP<0.05；jt=4.4786，jP<0.05；kt=16.0836，kP<0.05；lt′=24.0544，lP<0.05；mt′=9.8883，mP<0.05；nt′=10.8687；，nP<0.05；ot=26.3023，oP<0.05；pt=34.5991，pP<0.05

2.4两组安全性对比

两组均未出现消化道出血、脑出血等严重出血疾病，在皮肤紫斑、牙龈出血等轻度出血疾病及血小板明显减少等方面，对照组出现5例，观察组出现7例，均自行好转，两组安全性比较差异无统计学意义（χ2=0.3678，P>0.05）。

3讨论

TIA是指因脑、视网膜或脊髓一过性缺血导致的相应供血区域出现不伴后遗症的短暂性神经功能障碍，以局限、反复、短暂为特点，有极高风险进展为缺血性脑卒中，在此过程中，凝血、纤溶系统失衡起着重要作用[5]。ABCD3-Ⅰ评分系统为TIA卒中风险最新分层依据，其在既往评分基础上加入影像学因子，评估更为客观有效[3]，本研究数据显示，老年TIA患者ABCD3-Ⅰ评分中位数超过7，提示卒中风险较高，对其二级预防应更为积极。

抗血小板治疗是TIA二级预防的重点，其不同制剂作用于凝血系统的不同环节，疗效及安全性均有较大差异。阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，可降低环氧化酶活性，减少血栓素A2合成，拮抗血小板聚集，防止血栓形成[6]；氯吡格雷为新型抗血小板制剂，通过对二磷酸腺苷受体的选择性拮抗而降低血小板活性，防止血栓形成[7]。TIA发作时，凝血、纤溶系统严重失衡，单一抗血小板制剂机制较为局限，疗效不甚理想，但指南[2]认为，氯吡格雷联合阿司匹林双抗疗法对非心源性TIA患者并无显著益处且可能增加相关出血风险，不推荐选择使用。笔者认为，老年TIA患者多伴有不同程度的动脉粥样硬化或心源性疾病，ABCD3-Ⅰ评分高，卒中风险大，应强化抗栓治疗，因此引入序贯疗法，在TIA发作后短时间内给予双抗治疗以降低卒中风险。王伊龙等[8]学者认为，TIA发作后1～12周的双抗治疗并未明显增加出血风险，且21 d内为脑卒中高发时域，因此建议以21 d为双抗时间节点。笔者结合老年患者病情，选择14 d为双抗时限，出血风险更低。本研究数据显示，观察组近、远期疗效均明显优于对照组，且均未出现严重出血疾病，两组安全性类似，提示序贯疗法在保证安全性的同时可显著提高疗效。

APTT、PT均为凝血因子，分别反映内源性和外源性凝血系统情况，二者血清水平较低时提示机体存在血液高凝状态。FIB为急性时相血浆蛋白，在凝血酶作用下参与血液凝固，相关研究发现，颈部血管斑块处于活动进展时其血清水平明显升高，可作为TIA患者卒中风险的独立预测因子[9]。DD为纤维蛋白降解物，其血清水平升高提示机体存在血液高凝状态和继发纤溶亢进，在TIA患者中的血清水平明显高于健康人群，为TIA高危风险因子之一[10]。本研究数据显示，两组患者经抗栓治疗，APTT、PT血清水平均明显升高，FIB、DD血清水平均显著降低，但观察组改善均更为明显，提示序贯疗法对机体凝血、纤溶系统改善更为显著。

总之，氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法可显著改善老年TIA患者凝血、纤溶系统，疗效确切，安全性高，值得优先选用。

[参考文献]

[1] 朱忠华. 短暂性脑缺血发作两种抗血小板治疗方案的的疗效比较和分析[J]. 安徽医药，2011，15（9）：1158-1160.

[2] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J]. 中华神经科杂志，2010， 43（2）：154-159.

[3] 宋笑凯，王文静，李淮玉，等. 应用ABCD3-Ⅰ评分法预测短暂性脑缺血发作患者早期卒中风险[J]. 中华内科杂志，2012，51（6）：445-448.

[4] 隋欣，赵宏. 氯吡格雷片联合阿托伐他汀治疗短暂性脑缺血发作的疗效[J]. 中国老年学杂志，2013，33（15）：3726-3727.

[5] 申潇竹，田昌荣. 小剂量瑞舒伐他汀钙对老年短暂性脑缺血发作患者二级预防的疗效[J]. 临床神经病学杂志，2013，26（4）：264-267.

[6] 王喜春，马冲，梁庆成，等. 阿托伐他汀联合阿司匹林对脑梗死患者的疗效及预后的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（15）：79-80.

[7] 张雄斌，孙丹峰，王伟军，等. 氯吡格雷对缺血性脑卒中患者血清基质金属蛋白酶-9及其抑制剂-1的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（12）：76-78.

[8] 王伊龙，王拥军. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作[J]. 中华内科杂志，2013，52（9）：771-772.

[9] 马建芳，陈大勇，马晔，等. 短暂性脑缺血发作患者纤维蛋白原和C-反应蛋白的检测及其临床意义[J]. 心血管康复医学杂志，2013，22（2）：143-145.

[10] 王栋梁，苏永梅，崔玉峰，等. 基质金属蛋白酶-9和D-二聚体联合检测在短暂性脑缺血发作中的临床应用[J]. 国际检验医学杂志，2012，33（6）：696-698.

（收稿日期：2014-01-06）

2.4两组安全性对比

两组均未出现消化道出血、脑出血等严重出血疾病，在皮肤紫斑、牙龈出血等轻度出血疾病及血小板明显减少等方面，对照组出现5例，观察组出现7例，均自行好转，两组安全性比较差异无统计学意义（χ2=0.3678，P>0.05）。

3讨论

TIA是指因脑、视网膜或脊髓一过性缺血导致的相应供血区域出现不伴后遗症的短暂性神经功能障碍，以局限、反复、短暂为特点，有极高风险进展为缺血性脑卒中，在此过程中，凝血、纤溶系统失衡起着重要作用[5]。ABCD3-Ⅰ评分系统为TIA卒中风险最新分层依据，其在既往评分基础上加入影像学因子，评估更为客观有效[3]，本研究数据显示，老年TIA患者ABCD3-Ⅰ评分中位数超过7，提示卒中风险较高，对其二级预防应更为积极。

抗血小板治疗是TIA二级预防的重点，其不同制剂作用于凝血系统的不同环节，疗效及安全性均有较大差异。阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，可降低环氧化酶活性，减少血栓素A2合成，拮抗血小板聚集，防止血栓形成[6]；氯吡格雷为新型抗血小板制剂，通过对二磷酸腺苷受体的选择性拮抗而降低血小板活性，防止血栓形成[7]。TIA发作时，凝血、纤溶系统严重失衡，单一抗血小板制剂机制较为局限，疗效不甚理想，但指南[2]认为，氯吡格雷联合阿司匹林双抗疗法对非心源性TIA患者并无显著益处且可能增加相关出血风险，不推荐选择使用。笔者认为，老年TIA患者多伴有不同程度的动脉粥样硬化或心源性疾病，ABCD3-Ⅰ评分高，卒中风险大，应强化抗栓治疗，因此引入序贯疗法，在TIA发作后短时间内给予双抗治疗以降低卒中风险。王伊龙等[8]学者认为，TIA发作后1～12周的双抗治疗并未明显增加出血风险，且21 d内为脑卒中高发时域，因此建议以21 d为双抗时间节点。笔者结合老年患者病情，选择14 d为双抗时限，出血风险更低。本研究数据显示，观察组近、远期疗效均明显优于对照组，且均未出现严重出血疾病，两组安全性类似，提示序贯疗法在保证安全性的同时可显著提高疗效。

APTT、PT均为凝血因子，分别反映内源性和外源性凝血系统情况，二者血清水平较低时提示机体存在血液高凝状态。FIB为急性时相血浆蛋白，在凝血酶作用下参与血液凝固，相关研究发现，颈部血管斑块处于活动进展时其血清水平明显升高，可作为TIA患者卒中风险的独立预测因子[9]。DD为纤维蛋白降解物，其血清水平升高提示机体存在血液高凝状态和继发纤溶亢进，在TIA患者中的血清水平明显高于健康人群，为TIA高危风险因子之一[10]。本研究数据显示，两组患者经抗栓治疗，APTT、PT血清水平均明显升高，FIB、DD血清水平均显著降低，但观察组改善均更为明显，提示序贯疗法对机体凝血、纤溶系统改善更为显著。

总之，氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法可显著改善老年TIA患者凝血、纤溶系统，疗效确切，安全性高，值得优先选用。

[参考文献]

[1] 朱忠华. 短暂性脑缺血发作两种抗血小板治疗方案的的疗效比较和分析[J]. 安徽医药，2011，15（9）：1158-1160.

[2] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J]. 中华神经科杂志，2010， 43（2）：154-159.

[3] 宋笑凯，王文静，李淮玉，等. 应用ABCD3-Ⅰ评分法预测短暂性脑缺血发作患者早期卒中风险[J]. 中华内科杂志，2012，51（6）：445-448.

[4] 隋欣，赵宏. 氯吡格雷片联合阿托伐他汀治疗短暂性脑缺血发作的疗效[J]. 中国老年学杂志，2013，33（15）：3726-3727.

[5] 申潇竹，田昌荣. 小剂量瑞舒伐他汀钙对老年短暂性脑缺血发作患者二级预防的疗效[J]. 临床神经病学杂志，2013，26（4）：264-267.

[6] 王喜春，马冲，梁庆成，等. 阿托伐他汀联合阿司匹林对脑梗死患者的疗效及预后的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（15）：79-80.

[7] 张雄斌，孙丹峰，王伟军，等. 氯吡格雷对缺血性脑卒中患者血清基质金属蛋白酶-9及其抑制剂-1的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（12）：76-78.

[8] 王伊龙，王拥军. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作[J]. 中华内科杂志，2013，52（9）：771-772.

[9] 马建芳，陈大勇，马晔，等. 短暂性脑缺血发作患者纤维蛋白原和C-反应蛋白的检测及其临床意义[J]. 心血管康复医学杂志，2013，22（2）：143-145.

[10] 王栋梁，苏永梅，崔玉峰，等. 基质金属蛋白酶-9和D-二聚体联合检测在短暂性脑缺血发作中的临床应用[J]. 国际检验医学杂志，2012，33（6）：696-698.

（收稿日期：2014-01-06）

2.4两组安全性对比

两组均未出现消化道出血、脑出血等严重出血疾病，在皮肤紫斑、牙龈出血等轻度出血疾病及血小板明显减少等方面，对照组出现5例，观察组出现7例，均自行好转，两组安全性比较差异无统计学意义（χ2=0.3678，P>0.05）。

3讨论

TIA是指因脑、视网膜或脊髓一过性缺血导致的相应供血区域出现不伴后遗症的短暂性神经功能障碍，以局限、反复、短暂为特点，有极高风险进展为缺血性脑卒中，在此过程中，凝血、纤溶系统失衡起着重要作用[5]。ABCD3-Ⅰ评分系统为TIA卒中风险最新分层依据，其在既往评分基础上加入影像学因子，评估更为客观有效[3]，本研究数据显示，老年TIA患者ABCD3-Ⅰ评分中位数超过7，提示卒中风险较高，对其二级预防应更为积极。

抗血小板治疗是TIA二级预防的重点，其不同制剂作用于凝血系统的不同环节，疗效及安全性均有较大差异。阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，可降低环氧化酶活性，减少血栓素A2合成，拮抗血小板聚集，防止血栓形成[6]；氯吡格雷为新型抗血小板制剂，通过对二磷酸腺苷受体的选择性拮抗而降低血小板活性，防止血栓形成[7]。TIA发作时，凝血、纤溶系统严重失衡，单一抗血小板制剂机制较为局限，疗效不甚理想，但指南[2]认为，氯吡格雷联合阿司匹林双抗疗法对非心源性TIA患者并无显著益处且可能增加相关出血风险，不推荐选择使用。笔者认为，老年TIA患者多伴有不同程度的动脉粥样硬化或心源性疾病，ABCD3-Ⅰ评分高，卒中风险大，应强化抗栓治疗，因此引入序贯疗法，在TIA发作后短时间内给予双抗治疗以降低卒中风险。王伊龙等[8]学者认为，TIA发作后1～12周的双抗治疗并未明显增加出血风险，且21 d内为脑卒中高发时域，因此建议以21 d为双抗时间节点。笔者结合老年患者病情，选择14 d为双抗时限，出血风险更低。本研究数据显示，观察组近、远期疗效均明显优于对照组，且均未出现严重出血疾病，两组安全性类似，提示序贯疗法在保证安全性的同时可显著提高疗效。

APTT、PT均为凝血因子，分别反映内源性和外源性凝血系统情况，二者血清水平较低时提示机体存在血液高凝状态。FIB为急性时相血浆蛋白，在凝血酶作用下参与血液凝固，相关研究发现，颈部血管斑块处于活动进展时其血清水平明显升高，可作为TIA患者卒中风险的独立预测因子[9]。DD为纤维蛋白降解物，其血清水平升高提示机体存在血液高凝状态和继发纤溶亢进，在TIA患者中的血清水平明显高于健康人群，为TIA高危风险因子之一[10]。本研究数据显示，两组患者经抗栓治疗，APTT、PT血清水平均明显升高，FIB、DD血清水平均显著降低，但观察组改善均更为明显，提示序贯疗法对机体凝血、纤溶系统改善更为显著。

总之，氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法可显著改善老年TIA患者凝血、纤溶系统，疗效确切，安全性高，值得优先选用。

[参考文献]

[1] 朱忠华. 短暂性脑缺血发作两种抗血小板治疗方案的的疗效比较和分析[J]. 安徽医药，2011，15（9）：1158-1160.

[2] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J]. 中华神经科杂志，2010， 43（2）：154-159.

[3] 宋笑凯，王文静，李淮玉，等. 应用ABCD3-Ⅰ评分法预测短暂性脑缺血发作患者早期卒中风险[J]. 中华内科杂志，2012，51（6）：445-448.

[4] 隋欣，赵宏. 氯吡格雷片联合阿托伐他汀治疗短暂性脑缺血发作的疗效[J]. 中国老年学杂志，2013，33（15）：3726-3727.

[5] 申潇竹，田昌荣. 小剂量瑞舒伐他汀钙对老年短暂性脑缺血发作患者二级预防的疗效[J]. 临床神经病学杂志，2013，26（4）：264-267.

[6] 王喜春，马冲，梁庆成，等. 阿托伐他汀联合阿司匹林对脑梗死患者的疗效及预后的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（15）：79-80.

[7] 张雄斌，孙丹峰，王伟军，等. 氯吡格雷对缺血性脑卒中患者血清基质金属蛋白酶-9及其抑制剂-1的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（12）：76-78.

[8] 王伊龙，王拥军. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作[J]. 中华内科杂志，2013，52（9）：771-772.

[9] 马建芳，陈大勇，马晔，等. 短暂性脑缺血发作患者纤维蛋白原和C-反应蛋白的检测及其临床意义[J]. 心血管康复医学杂志，2013，22（2）：143-145.

[10] 王栋梁，苏永梅，崔玉峰，等. 基质金属蛋白酶-9和D-二聚体联合检测在短暂性脑缺血发作中的临床应用[J]. 国际检验医学杂志，2012，33（6）：696-698.

（收稿日期：2014-01-06）