那些年，我们忽略的胆固醇

闵青

“在近100年来的医学研究界，胆固醇的危害迟迟得不到权威科学家的认可，被长期排斥在“主流”医学科学家的视线之外。”回顾起胆固醇研究的历史，赵水平教授对本刊记者表示。

胆固醇，人们酒席餐桌上的“常客”，人类许多动脉粥样硬化性心血管疾病如冠心病、卒中等的发生，都与它有着密不可分的关系。但是，这个在今天被人们广为接受的观点，来得却不那么容易。

“长期以来，对胆固醇学说各种有意无意的忽视甚至排斥，换来的是不断攀升的黑色数字。”赵水平教授说。

初涉“无人区”：尸解中的惊奇发现

据介绍，最早发现胆固醇升高与冠心病关系的，是被称为“类固醇之父”的德国化学家阿道夫·温道斯（Adolf Windaus， 1876-1959）。1901年，温道斯开始了对胆固醇的研究。那时候，人们对胆固醇的结构几乎一无所知。

1910年，温道斯在一次对人体尸解标本的研究中惊奇地发现，与健康人相比较，那些生前患有冠心病的尸解标本的相应部位所含的胆固醇含量要明显高出20～26倍，且主要沉积在粥样斑块内。他及时向世人报告了这个伟大发现，甚至大胆地预测，胆固醇的升高很可能是促使动脉粥样硬化斑块的一个潜在原因。

然而，温道斯的研究结果仅发表在德国国内一份毫不起眼的学术杂志上，再加上温道斯使用的是他的母语--德语，因此这个发现尽管意义非常，但学术影响却相当有限，难以被人们所关注。有趣的是，三年后（1913年），对温道斯的发现毫不知情的病理学家阿尼茨科夫（Anitschkow），无心插柳，证实并丰富了温道斯的发现。

“无心插柳”的意外收获

1913年，前苏联病理学家阿尼茨科夫（Anitschkow），向世人公布了一个著名的动物实验结果。但就是这样一个小小的动物实验，让当时学术界流行的两大学术观点几近崩溃。

他没有受到当时非常时髦的学说——“蛋白质毒性”学说的束缚，而是独辟蹊径--或者是突发奇想，把目光从当时的科学宠儿蛋白质转到了被世人所忽视的胆固醇上来，决定用从蛋黄中提炼的胆固醇（而不是包括蛋白的整个鸡蛋）来喂养家兔。70天后，阿尼茨科夫惊奇地发现，高胆固醇喂养家兔的主动脉弓内布满了脂质条纹，无论是外观形态还是显微镜形态，均与人动脉粥样硬化病理形态高度一致。这个结果不仅动摇了当时无所不能的“蛋白质毒性”学说，也推翻了动脉粥样硬化只发生在“老年兔”的观点。

从家兔到大鼠：40年的弯路

阿尼茨科夫的成功激发了人们的兴趣，后继者尝试在其他动物身上重复同样的实验。然而，最常见的实验动物--鼠的研究结果却令人失望。

1938年，Wilens和Sproul以高胆固醇喂养大鼠长达700天，仍未在这些大鼠身上发现任何动脉粥样硬化迹象。这给支持阿尼茨科夫的学者泼了一瓢冷水，该实验也再次提示，在自然状态下，高胆固醇饮食并不能诱发大鼠动脉粥样硬化。

1952年，Hartroft等人做了一项有趣的实验，首次尝试给大鼠喂养低胆碱饮食。胆碱是肝脏消除胆固醇的必备物质。结果发现，低胆碱饮食的大鼠中发生了动脉粥样硬化。

这个实验结果启发了部分学者，使他们对之前高胆固醇饮食大鼠动脉粥样硬化模型的失败原因进行了重新审视。原来，天然的大鼠之所以不会因进食高胆固醇饮食而发生动脉粥样硬化，是因为大鼠更接近于肉食动物，这类动物能高效代谢饮食中摄取的胆固醇，从而防止了血液中胆固醇水平的升高，避免了动脉粥样硬化的发生。

1954年，Malinow决定采用“双管齐下”的策略。在人为损害大鼠胆固醇代谢功能的基础上，再给予高胆固醇饮食。结果发现，试验鼠体内血浆胆固醇水平显著增高。更令人惊喜的是，这些大鼠均发生了动脉粥样硬化。

“罪犯”落网，初战告捷

赵水平教授告诉记者，经过近百年的研究，人们逐渐认识到，胆固醇是引发人类冠心病的主要罪魁祸首。其中代表性的研究为1958年世界卫生组织（WHO）组织的七国研究和1973年美国哈佛大学进行的弗莱明汉研究。

弗莱明汉研究在美国波士顿附近的小镇弗莱明汉进行，通过对当地3代人、连续56年的调查证实，胆固醇水平升高与冠心病呈显著的线性相关。

另外，我国北京、上海两地的流行病学调查表明，20世纪80年代之前，我国人群胆固醇水平并不是很高。从1985～1999年，北京人群总胆固醇水平升高24%，冠心病死亡率也成倍增加，其中胆固醇水平升高的贡献占77%。

总之，许多国内外流行病学资料都证实，只要胆固醇水平升高，冠心病危险就会升高。

漫长的辩证之路

要验证胆固醇与AS（动脉粥样硬化）的关系，就必须经过严格、科学设计的大型临床试验来证实。

“半个世纪以来，全球开展了大量临床研究，旨在通过降胆固醇防治冠心病。主要分为两大类：一类是饮食干预，一类是药物降脂。”赵教授说。

洛杉矶退伍军人研究（LAVS）是最早进行的饮食干预实验。它始于1959年，持续长达8年半，旨在观察调节饮食结构是否能够降低血脂和预防冠心病。它属于冠心病一级预防研究，也就是中国古代医学所提倡的“治未病之病”、“未病先防”。结果表明，调整饮食结构能够降低血浆胆固醇水平，并有助于预防冠心病。同年的芬兰精神病医院研究也证实了这一结论。

1973年，挪威奥斯陆研究证实，进行饮食控制和戒烟可减少冠心病事件47%。WHO欧洲协作研究证实，通过改善生活方式也可显著降低冠心病的发病率。

他汀的问世

赵教授说，他汀之于心血管疾病堪比青霉素之于感染性疾病。

第二次世界大战之后，冠心病发病率和死亡率急剧增加，一跃成为威胁全球人类生命的头号杀手。然而，早期可以应用的降脂药物种类和疗效均相当有限。为此，寻找一种更为强效、安全的新型降脂药物，就逐渐提上日程。由于意识到这其中的无限商机，全球各大医药公司几乎均参与到这场胆固醇战争中来。在这场抗击胆固醇浩荡大军中，供职于日本三共株式会社的远藤？章博士无疑是一位幸运的耕耘者。endprint

1971年，远藤结束留学后回到日本，立即着手降胆固醇药物的研发。务实的远藤选择了“土法冶金”的方法，从霉菌和蘑菇中提取胆固醇合成抑制剂。之所以选择这两种天然生物，多半是出于一种科研的直觉，因为当时并没有确凿的证据表明，这两种生物代谢中能产生某种代谢产物，能杀死其他微生物的现象。

“土法冶金”的风险很大，因为科学的魅力和风险均源于其未知性，可以说，没有任何现实保证这种方法就一定能够发现他汀，而且即便发现也未必能够成为药品。好在远藤还年轻，35岁的他给自己预订的研发时间为2年，如果2年内找不到他汀，他将决定洗手不干，这样浪费2年光阴也无所谓。没想到，两年后，远藤竟然梦想成真。

回国后的远藤在三共株式会社公司的支持下，立即成立了4个研究小组，准备从霉菌和蘑菇菌类中筛选他汀。远藤与同事们夜以继日，在2年时间内进行了6000多次试验，最终从橘青霉中提取了首个他汀--美伐他汀，三共公司将其商品名定为康百汀。

1987年，默克（Merck）公司从土曲霉发酵液中发现的洛伐他汀由美国FDA批准上市，成为第一个获准上市的他汀药物。谨记着，美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等也相继研发并陆续上市。自此，开创了冠心病降脂的“他汀时代”。

谁在制造争端？

但是，他汀类药物降脂的道路却并不平坦。在洛伐他汀和辛伐他汀问世之初，人们通过小样本试验发现，他汀带来的降脂益处总被其所致的非心血管死亡，如癌症、暴力事件的增加所抵消。这些认识大大限制了他汀类药物在冠心病患者中的应用，降脂作为一种冠心病防治措施也一直饱受争议。直到1994年4S结果的公布，才使学术界重新开始评价他汀类药物。

1987年，北欧国家应用辛伐他汀进行了第一次多中心大规模临床试验，即著名的4S研究。1994年首次公布了4S研究结果，在心血管领域掀起轩然大波。该研究结果发现，辛伐他汀可显著降低总死亡率，却未增加自杀、暴力、恶性肿瘤和心血管死亡。4S研究开创了他汀类药物漫长的“循证之路”。之后具有里程碑意义的4项大规模临床试验，终止了对降脂治疗可能引发非心血管性意外事件的怀疑。

“战争”仍需坚持下去

2009年6月，第十五届国际动脉粥样硬化会议在美国波士顿召开。

今天，我们不难理解，动脉粥样硬化性疾病的发生与胆固醇有着密不可分的关系。但是，在过去的几十年中，胆固醇学说却一直饱受质疑，并发生了一系列的公开争议。在这场旷日持久的争议中，有一位特别受人敬重的长者，他来到会场，并做了专题报告：“胆固醇战争”。他就是这场战争中一直冲锋在前的英雄Steinberg教授。

胆固醇学说可追溯至1913年，Anitschkow完成了兔子实验，他向人们清楚地证明，短时间内喂养高胆固醇食物，会引发动脉粥样硬化。随后的一系列研究，从不同的方面，包括流行病学调查、人类基因突变和临床观察，都支持胆固醇学说。

但是，虽有大量的证据，由于仍存许多未知，所以对胆固醇学说持怀疑态度的人始终存在，Steinberg教授风趣地说，他们最常用的说法就是“Yes（是的），But（但是）”。

这些质疑主要是：给兔子喂食胆固醇可以引发动脉粥样硬化，但给小鼠喂食胆固醇却不能；人类不会在短时间内吃如此多的胆固醇；有的人胆固醇高却没有患冠心病；早期降脂治疗没有降低总死亡率，反而使非心血管病死亡率增加，等等。这些问题在最近20年内基本都已得到了解决，然而，现状并不是特别乐观。仍然有些人并不相信胆固醇升高是动脉粥样硬化的主要致病性因素，仍然怀疑大幅度降低胆固醇可能会对人体产生危害。甚至当某项临床试验出现意外结果时，仍有所谓的大学者公开表示，“需要重新考虑积极降低胆固醇的策略”。

“所以，胆固醇战争虽然取得了决定性的胜利，我们仍需继续坚持下去。” 赵教授说。endprint