GST和GDH在抗结核药物引起肝损伤中的水平改变及临床意义

那淑媛 朱银洪

（海盐县人民医院，浙江海盐 314300）

GST和GDH在抗结核药物引起肝损伤中的水平改变及临床意义

那淑媛 朱银洪

（海盐县人民医院，浙江海盐 314300）

目的探讨肺结核患者应用抗结核药物治疗后谷胱甘肽转移酶（GST）和谷氨酸脱氢酶（GDH）水平的变化及对肝损伤的诊断意义。方法选择初治肺结核患者226例，检测抗结核药物统一治疗前后患者肝功能相关血清学指标、GST和GDH水平。分析GST和GDH水平与肝损伤分级的关系及诊断价值。结果肝损伤发生率32.3%（73／226）。治疗前两组GST和GDH水平差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后肝损伤组GST和GDH水平显著高于非肝损伤组（均P＜0.05），且随着肝损伤程度的加重，GST和GDH水平均升高（均P＜0.01）。GST变量的曲线下面积为0.89，GDH变量的曲线下面积为0.93，具有较高的诊断肝损伤临床价值。结论GST和GDH在抗结核药物引起的肝损伤中显著升高，并且具有较高的诊断该类肝损伤的临床价值。

结核；抗结核药物；肝损伤；GST；GDH；ALT；AST

抗结核药物引发的肝损害较常见，可引起无症状的肝酶升高（约20%）或急性肝衰竭。有研究表明，抗结核药物可引起约58%的患者出现药物性肝损伤［1］。谷胱甘肽转移酶（Glutathione－S－transferase，GST）是重要的Ⅱ相代谢酶，GST可以特异性地反应肝细胞损伤状态。谷氨酸脱氢酶（Glutamate dehydrogenase，GDH）在肝脏中含量较高，主要存在于细胞线粒体中，它能特异性地反应肝脏功能变化。本文检测结核患者GST和GDH活性并分析其在抗结核药物引发肝损伤中的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月～2013年3月在本院确诊并治疗的肺结核患者226例，其中男124例，女102例，年龄22～65岁，平均（41.5± 13.1）岁。病例选择标准：（1）患者均经过肺部X线、CT检查并且符合肺结核临床表现；（2）痰液抗酸染色阳性；（3）诊断符合典型肺结核临床表现、抗结核治疗有效、排除其它肺部疾病、结核菌素试验强阳性或经过支气管及肺组织病理学检查证实；（4）未曾用过抗结核药物的肺结核或用过抗结核药物但时间不足1月。排除标准：（1）服用抗结核药前肝功能障碍；（2）既往肝病史；（3）近1年使用激素及免疫抑制剂者；（4）合并肿瘤患者；（5）其他重要器官功能障碍者。所有入选实验研究患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有患者均为初治肺结核，方案采用2HREZ／4HR（H：异烟肼0.3g／d，R：利福平，体质量＜50kg采用0.45g／d，体质量≥50kg采用0.6kg／d，Z：吡嗪酰胺0.75g／d，E：乙胺丁醇0.75g／d）。

1.2.2 血清学指标检测 在抗结核治疗前及治疗后每2周检测患者肝功能相关血清学指标。清晨空腹采集患者静脉血10mL置入抗凝管中，采用全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBIL、凝血酶原时间、白蛋白、GST和GDH水平。选择出现肝损伤时GST和GDH的水平作为治疗后的值。

1.2.3 肝损伤分级 根据药物性肝损伤相关指标并结合肝损伤国际检查标准制定评价标准［2］，根据ALT、AST、总胆红素（TBIL）及凝血酶原时间，将肝损伤分为轻、中、重度。轻度：TBIL≤2倍正常上限值（ULN）或ALT≤3倍ULN。中度：ALT在3～10倍ULN之间，或者TBIL在2～5倍ULN之间。重度：ALT＞10倍ULN，或者TBIL＞5倍ULN。观察并记录患者肝功能损伤的发生率，观察GST和GDH的变化规律。根据上述标准，将患者分为肝损伤组73例和非肝损伤组153例，两组治疗前一般资料及相关指标差异无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 治疗前两组一般资料比较

1.3 统计学处理 数据均采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差形式表示，均数差异采用t检验（两组）及方差分析（多组）。以GST和GDH水平为检验变量，以肝损伤结果为状态变量，作ROC曲线分析。

2 结 果

2.1 GST和GDH水平变化 治疗前两组GST和GDH水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后肝损伤组GST和GDH水平明显高于非肝损伤组，两组比较差异具有统计学意义（均P＜0.01）。详见表2。

表2 治疗前后两组GST和GDH水平比较（±s，U／L）

表2 治疗前后两组GST和GDH水平比较（±s，U／L）

与肝损伤组比较**P＜0.01

组 别n治疗后肝损伤组7310.4±3.1125.2±31.44.4±2.578.7±14.9非肝损伤组15310.6±3.312.8±4.1**4.5±2.35.2±2.6 GST治疗前治疗后GDH治疗前**

2.2 肝损伤组GST和GDH水平与肝损伤分级的关系 抗结核治疗后肝损伤组肝脏不同损伤分级的GST和GDH水平差异均具有统计学意义（P＜0.01），重度损伤患者其GST和GDH水平显著高于中度及轻度组，中度及轻度组之间差异也具有统计学意义（均P＜0.05）。详见表3。

表3 不同肝损伤分级的GST和GDH水平比较（±s，U／L）

表3 不同肝损伤分级的GST和GDH水平比较（±s，U／L）

指标轻度（n＝43）中度（n＝24）重度（n＝6）F值P GST119.4±28.1136.7±33.5176.3±45.45.87＜0.01 GDH63.3±11.589.8±15.6132.9±23.85.19＜0.01

2.3 ROC曲线 以GST、GDH浓度为检验变量，以肝损伤结果为状态变量，作ROC曲线分析（图1－2）。GST变量的曲线下面积为0.89，GDH变量的曲线下面积为0.93，具有较高的肝损伤诊断价值。取GST截点值为56 U／L时，可获得最佳敏感度0.83和特异度0.78；取GDH截点值为31 U／L，可获得最佳敏感度0.85和特异度0.88。

图1 GST诊断肝损伤ROC 曲线下面积

图2 GDH诊断肝损伤ROC曲线下面积

3 讨 论

我国是结核病发病大国，有效地治疗和预防结核病的同时应重视抗结核药物对肝损伤的不良作用。大约有超过20%的患者接受抗结核药物治疗过程中会出现轻度或中度的非特异性肝酶水平升高［3］，大约有1%～6%的患者服用异烟肼或联合用药后出现肝炎表现［4］。抗结核药物引起的肝损伤可能导致抗结核治疗的中断，大大降低了抗结核治疗的效果，使很多患者复发或出现耐药，给后续治疗带来极大的困难。

抗结核药物对肝脏的毒性反应依赖于药物的动力学以及药物宿主之间的相互作用［5］。一方面，大多数抗结核药物引发肝损伤具有一定异质性，即发生肝损伤和宿主关系较大，而和药物的特征关系不那么密切［6］；另一方面，在抗结核的一线用药中，利福平联合吡嗪酰胺比联合异烟肼的肝毒性要大。有研究显示，异烟肼联合其他药物可使整体药物对肝脏的毒性降低。另外，抗结核药物的肝损伤程度比较广泛，从无症状的肝酶升高到急性肝衰竭均有可能发生。

本文226例初治肺结核患者进行抗结核杆菌治疗，结果显示肝损伤的发生率为32.3%（73／226）。通过对患者治疗前后GST和GDH水平的检测，发现抗结核药物治疗前两组GST和GDH水平差异无显著性意义，而治疗后肝损伤组GST和GDH较未损伤组显著升高（P＜0.01），表明GST和GDH是对肝损伤较敏感的指标，能较好地区分肝损伤和非肝损伤。对不同损伤分级的患者进一步分析，作者发现随着肝损伤分级的升高，患者的GST和GDH也逐渐升高，肝损伤组不同损伤分级GST和GDH水平差异均有统计学意义（均P＜0.05），这也提示GST和GDH水平在抗结核药物引发肝损伤中具有较好的损伤程度依赖性。ROC曲线显示GST变量的曲线下面积为0.89，GDH变量的曲线下面积为0.93，具有较高的诊断结核药物治疗后对肝损伤判断的临床价值。

谷氨酸脱氢酶在正常人体血液中含量较低，然而在肝细胞损伤时可释放入血，使血清GDH水平显著升高，而且GDH很少受个体因素的影响以及季节因素的影响，是作为肝细胞损伤较好的指标。GST在正常肝细胞胞浆中具有一定活性，然而肝细胞损伤而被释放入血后，活性显著升高。Devrim等［7］表明，GST与转氨酶不同的是，它均匀地分布于肝小叶中，而转氨酶则主要分布在门静脉周围的肝细胞，并且GST分子量小于转氨酶，在肝细胞膜受到损伤而通透性增加时，其能够更早期、更有效地释放入血液。因此，GST也能够很好地反应肝细胞损伤状态。

综上所述，血清GST和GDH可以敏感地反应抗结核药物导致的肝脏损伤情况，临床医生应该及时关注。今后的研究将扩大样本，分析不同人群、不同药物及剂量配比下患者出现肝损伤的差异，为临床治疗提供更多的依据。

［1］ Devarbhavi H，Dierkhising R，Kremers W K．Antituberculosis therapy drug－induced liver injury and acute liver failure．Hepatology，2010，52（2）：798

［2］ 中华医学会消化分会肝胆疾病协作组．急性药物性肝损伤临床监测的共识意见．中华消化杂志，2007，11（11）：765

［3］ Devarbhavi H，Dierkhising R，Kremers W K，et al．Single－center experience with drug－induced liver injury from India：causes，outcome，prognosis，and predictors of mortality．Am J Gastroenterol，2010，105（11）：2396

［4］ 张俊仙，吴雪琼．抗结核药物所致肝损伤的分子机制．中国防痨杂志，2014，36（1）：3

［5］ Chalasani N，Fontana R J，Bonkovsky H L，et al．Drug Induced Liver Injury Network（DILIN）．Causes，clinical features，and outcomes from a prospective study of drug－induced liver injury in the United States．Gastroenterology，2008，135（6）：1924

［6］ 许光辉，陈志宇，黄广军．抗结核药物诱导肝损伤的临床分析．临床肺科杂志，2009，14（6）：742

［7］ Devrim I，Olukman O，Can D，et al．Risk factors for isoniazid hepatotoxicity in children with latent TB and TB：difference from adults．Chest，2010，137（3）：737