浅议无菌药品配液系统的设备风险及对策

张 诚

（浙江仙琚制药股份有限公司，浙江台州317300）

0 引言

无菌药品配液系统设备的设计、选型对保证产品的质量及安全性至关重要。在无菌药品生产设备的设计、选型时，其必须符合预定用途，能够控制生产过程中出现的污染、交叉污染、混淆和差错等风险。其中，与药品直接接触的生产设备的表面应平整、光洁、易清洗或易消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质[1]。目前，无菌药品配液系统普遍通过采用人机界面来固定工艺参数及程序流程，以控制配液系统配液罐、过滤设备、管道输送、执行阀的操作。利用CIP、SIP技术，通过控制清洗液的浓度、温度、流速、时间等达到有效清洗的目的，通过控制纯蒸汽的压力、温度、时间等达到可靠的灭菌目的。只有当设备具有稳定的重现性和有效性，避免交叉污染、异物产生，消除微生物及热原，无菌药品配液系统才能保证产品前端的质量及安全性。

在无菌药品的配液系统设计、制造、安装完成后，通过验证极可能发现可见异物超标、罐内物料灭菌升降温速度不符合要求等问题，达不到药品生产质量标准。在这种情况下再返工改造就困难了，还浪费时间和资金。本文针对无菌药品配液系统所存的风险展开相关探讨，同时提出有效的解决对策，以提高国内无菌药品配液系统风险的可控性，确保产品的质量及安全性。

1 配液罐

配液罐是直接接触药物溶液的容器，由具有化学性质稳定、耐腐蚀的材料制成，避免污染药液，一般采用316L不锈钢制造。罐体带有保温夹套可通入蒸汽加热或冷水冷却实现物料升降温。罐体按要求在上封头装有由减速器带动的搅拌器或在下封头装有磁力搅拌器，转速按不同的物料工艺在60～160 r/min选择，以达到原辅料溶解及扩散的速度。

生产过程中容易出现的问题：因升降温速度达不到工艺要求、搅拌轴运转产生异物、叶轮连接、上封头连接存在缝隙等，产生混淆污染等质量风险。

1.1 夹套换热

罐体的夹套形式对升降温速度影响显著，一般药物对升降温速度有要求，特别是部分原药有因热分解而增加杂质的倾向。在夹套设计时，要提高换热面积与效率，下封头除料阀及磁力搅拌器外，尽可能把换热面积利用起来，换热介质在夹套内应有导向通道，确保不存在死角积水，保证热量充分交换。

1.2 搅拌

配液罐采用上搅拌形式，其搅拌轴的运转与密封结构间的摩擦必然会产生异物粒子、漏油等进入罐内，从而污染物料，因此设计时应避免摩擦产生异物污染物料。配液罐最好采用下封头磁力搅拌器（下搅拌形式），设计时避免一般磁力搅拌器因旋转轴中心产生负压，叶轮轴向、径向因缺少润滑而摩擦产生异物，可用罐内液体自润滑叶轮与轴系统，液流从叶轮切线方向进入，同时在入口处利用切向流速自清理入口固态滤网，在轴面与叶轮间形成有效的液流自润滑，在叶轮的角度上产生旋转向上推力，以消除摩擦产生异物。

1.3 叶轮连接、上封头连接

叶轮与搅拌轴采用直接焊连接，可避免因清洗不到部件存在的缝隙而产生混淆污染。

配液罐筒体的上封头若不用法兰连接，可以有效地避免罐体上部的圆弧过渡处沉积粘附物料，易清洗干净，应倡导使用这种结构[2]。上封头与罐体采用直接焊连接，避免因清洗不到连接法兰处存在的缝隙而产生混淆污染，同时也解决了垫片质量参差不一出现析出物污染药物的问题。

1.4 取样器

与罐体连接的取样器等部件要保持15℃以上角度且向罐内方向，以防止部件积液引起污染。

1.5 过载保护

对带动减速器的电机过载保护进行有效性确认，应防止搅拌轴与叶轮过载损坏，电机保护还没有启动时，保护只是一种心理安慰，没有起到实际应有的作用。在最高负载电流时，过载保护才能够启动，并设110%值进行保护。

1.6 纯蒸汽进入的控制

在SIP纯蒸汽进入罐体时，因纯蒸汽压力比较高，系统处于压力容器工作状态。若执行阀不是PID阀而是开关阀，当压力、温度传感器达到设定值时，开关阀动作会有一定延时，系统会因超压而引起罐体安全事故。

解决方法：将气动开关阀串接一个流量控制阀，以此解决因开关阀控制不当引起罐体内压力波动过大难以控制或出现超压风险的问题。

2 管道

无菌药品配液系统的浓配罐、稀配罐由称重系统控制，要求所有和罐体连接的管道必须是软连接。各罐体的排污管道全部采取空气隔断处理，避免由于排气时产生的压力反冲排污管道，对其他配液过滤产生交叉污染。

容易出现的问题：连接软管爆开、CIP效果不佳、产生混淆污染等。

2.1 软连接管道

软连接管道前必须装有控制阀，软管不能长期受压，不然后果严重，不知何时软管就有可能爆开。

2.2 有效的CIP

在CIP结束后，检测终淋水的pH值、电导率等各参数指标都达到要求后，往往在打开罐体、管道进行人为确认时，还会发现有残留物，说明在线检测存在盲区。此时，可结合SIP技术进行有效清洗，系统通入纯蒸汽，当达到0.12MPa、121℃时，打开疏水器旁的直通阀门，采用压力及温度波动对残留物进行冲击分离，按配液系统物料特性确认脉动冲击次数，此后固化参数，以后人机界面就可自动实施。然后，系统进入SIP阶段，F0值计入，用这一方法冲刷油性进料管极其有效。

这样排污管道就有比较高的压力，在进入空气隔断器前要加水汽分离器，降低排污管道内压，或在排污管道加压力检测与自动转换阀，当排污管道有一定的压力时，排污管道不经过空气隔断直接到排污总管。

2.3 空气隔断器

在SIP排汽、洁净压缩空气干燥时，空气隔断器处会排出大量压力较高的蒸汽，这种情况下可在空气隔断器前加旋风式水汽分离器，当排污管道温度、压力较高时，通过对旋风分离器内自动喷水雾进行降温、降压处理。

2.4 药液输送

配液后通常采用2种方式进行药液输送：一是卫生式不锈钢泵输送，二是洁净压缩空气（或洁净惰性气体）压料。用泵输送方式，在生产结束后，会发现泵前泵后的残留量太多。用气体压料方式，虽然比泵输送残留量少许多，但在清洗时还会发现管道有过多的残留量，由于其到使用点有一定距离，设计时管道口径一般在15mm以上，因过滤器形式等原因总有剩余残留量。因此，选择合适口径的管道，既要在CIP时高流速冲刷管壁残留物，又要压料残留量损耗在许可范围内，一般要求口径在10mm以内，且过滤器腔内空隙尽可能小，避免到压料最后气体在过滤蕊上部短路，下部的料压不过去。

采用洁净压缩气体作为动力输送洁净流体是在配料系统中常采取的可防止可见异物（微粒）污染的方式。此种方式经常作为首选被使用，另外也可使用洁净压缩气体N2[2]。

2.5 排泄总管

系统排泄管道集中排放到室外，若有一个支路且有一定的压力，就会将排泄管道内的污物反冲污染洁净区及相连的设备。如水环式真空泵直接排水到系统排泄管，在刚启动时会出现较高的排气压力，必须在排放口加水汽分离器卸压。SIP排放蒸汽和压缩空气吹扫时排放的压力都是比较高的，可在系统总排泄管道上加水汽分离器或加大管道口径，以此降低排泄管道反冲的污染风险。

3 结语

药品质量源于设计，GMP只是在原则上作出要求，关键还在于细节。本文通过对无菌药品配液系统的相关问题探讨，将有益于降低药品质量风险，提高企业GMP设计和改造效率，减少不必要的经济损失。

［1］国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范［S］

［2］周立法.药液配制系统的无菌质量保障措施［J］.机电信息，2012（35）