关于原料药生产车间现场管理质量保证的初探

王惠萍 唐瑞侠

（南京制药厂有限公司，江苏南京 210047）

0 引言

美国质量大师克劳士比曾把质量的哲理概括为“符合顾客要求”，弄清药品质量内涵是转变人们质量观念的关键。在我国，药品质量的内涵是使药品生产符合《药品生产质量管理规范》，抽样检验符合注册标准。2001年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》第9条规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。”第12条规定：“药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的药品，不得出厂。”我国1998版GMP附录总则第8条指出：“药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。”2010版GMP第2条规定：“企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。”

可见，药品质量的内涵已不再局限于“抽样检验合格”，这意味着制药生产企业要是没有严格按照GMP的要求实施有效管理，即使抽样检验合格，投放市场的药品如果事实上造成了消费者人身伤害和财产损失的，该药品的生产者就可能需要承担民事责任、刑事责任[1]。

1 QA的定义

质量保证（Quality Assurance，QA）是质量管理的精髓，中国质量管理协会定义：企业为用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠。美国质量协会则将QA定义为：QA是以保证各项质量管理工作实际、有效的进行与完成为目的的活动体系。欧盟GMP对QA的具体阐述为：QA是一个广义的概念，它包括了所有单个或综合影响产品质量的因素及一系列的活动。它是确保产品符合预定质量要求而作出的有组织、有计划的活动的总和[2]。由此可见，QA对内部来说是全面有效的质量管理活动，对企业外部来说则是对所有的有关方面提供证据的活动。验证的概念引入，标志着质量保证的成熟。

1.1 质保

质保负责质控网络、在线检验、原辅料及包装材料的取样以及与GMP有重大关系的水、蒸汽、压缩空气和环境监测的取样。此外，质保还制定和修订原料、中间产品和成品的内控质量标准和检验操作规程；同时还决定原料、中间产品和成品的放行、批文件的审阅；制定取样、留样制度。质保用于评价原材料、中间产品和成品质量及稳定性，为决定原材料的储存期、药品的有效期提供数据。

1.2 化学分析室

化学分析室负责原辅料、中间体、成品、工艺用水、蒸汽，包括氮气和压缩空气的化学检验等所有的理化检验。

1.3 微生物室

微生物室负责原辅料、中间体、成品、工艺用水、蒸汽、氮气、压缩空气及其他环境样品等所有的微生物检验，主要有菌落数、生物效价、无菌和内毒数的测定。

质保的在线检验，负责整个生产的质量控制，不仅对生产中每个细小环节负责，还要监控每个操作人员的行为是否符合GMP要求。质保在决定原料及包装材料的取样和放行时，还对原材料供应厂商进行审定，这是原材料质量控制工作中的一个重要环节。这不仅在GMP中经常提到，而且是国外制药企业成功采用的一种原材料质量控制手段。通过对供应厂商的审定将使企业对原材料供应厂商的选择更具科学性和合理性，从而选择那些技术上有能力、质量上有保证的企业，同时降低了单纯依靠抽样检验所带来的风险，保证所有原材料的质量恒定一致。通过以上完整的质量保证体系，开展质量管理的网络活动，使得质量管理横向到边，纵向到底。

2 质量管理部门的建立

GMP要求制药企业建立一个独立的质量管理部门，这个部门最基本的工作目标就是防止有质量、疗效和安全性缺陷的产品流入市场。为实现这一目标，GMP要求质量管理部门应配备数量和资质足够的人员，并赋予其多种专门的职责[2]。总的来讲，质量管理部门担负着从质量保证的角度监督、协调企业各种与质量有关的行为的任务。

3 制药生产过程管理

原料药是制剂生产的主要原料，相对于制剂生产来说，原料药生产过程一般反应步骤较多、工艺周期较长、反应过程复杂，生产中又较多使用有机溶媒及化工原料。原料药生产过程中控制参数较多，若控制参数出现差错，不仅会造成产量的损失，甚至可能发生不安全事故。因此，如何按GMP要求做好原料药生产过程的工艺管理，降低“缺陷”，控制不良产品的产生尤为重要。对于制药企业而言，很多新建原料药生产车间洁净区的平面及生产工艺布局直接影响GMP认证检查及产品的质量。对于无菌原料药生产车间来讲，合理的洁净区布局显得尤为重要。洁净区的平面布局最根本的依据就是GMP，洁净区的平面布局要与生产工艺流程相适宜，各房间的洁净度级别要根据工艺流程和GMP要求而定[3-4]。

生产过程的工艺管理，包括对现场操作人员、原辅材料、设备、生产工艺和生产环境的管理，即管理好GMP硬件（厂房、设施、设备）、软件（程序、标准、文件和记录）和人（行为）。

3.1 注重对人的管理

人是生产过程中最活跃、最积极的因素。现代管理的核心就是如何用好人，建立与药品生产相适应的管理机构和组织架构。组织机构是开展GMP工作的载体，也是GMP体系存在及运行的基础。首先，要强调的是如何将员工培训成为一名合格的岗位操作者，要让他们接受培训，熟悉并掌握工艺规程、岗位SOP、岗位安全操作法及实际操作所应有的技能，以适应环境的变换，满足市场的要求，满足员工自我发展的需要，提高企业效益。再者，强调在生产过程中人员的合理搭配。同时，作为药品生产企业的一名员工，必须遵守药品生产行业的道德规范，具有较强的责任心。另外，在工艺管理中，可以通过开展生产班、组之间的劳动竞赛等活动来调动员工的工作积极性，促进产质量水平的提高。

3.2 合理的设备

合理的设备是生产的保证。生产过程中采用的设备首先要满足工艺条件，使用时不污染药物，也不污染环境，便于清洁、消毒或灭菌，便于生产操作和日常的维护保养，并能防止差错。设备所用的润滑、冷却剂等不得对产品或容器造成污染。比如，反应釜要按反应物的状态、反应的速度配置适当速度的搅拌；使用真空设备需要配置真空管道，提供一定的真空度；混匀设备应根据混匀数量和均匀性要求配置适当的转速等。所有的设备从选型开始就要进行管理，在设备生命周期内建立设备台账，对设备的采购、调试、验证、运行使用、维修、维护保养，直到设备的报废都进行记录。设备记录能真实反映出设备每一时期的状态，是追溯设备是否保持良好状态的唯一依据。

在生产过程中还可以通过建立合理化建议奖，鼓励员工从生产实践中总结经验，提出对设备现存不合理环节的改进措施。

3.3 严格对物料管理

严格的物料管理是保证生产顺利进行的基础。GMP中规定对药品生产所需的物料的购入、储存、发放、使用等均需制定相应的管理制度。

物料进厂前，仓库人员首先必须查阅质量管理部门下发的合格供应商目录，核对物料的供应商是否经过批准。其次，需逐一检查每个物料包装，确认每个包装都有厂家标签，以及内容物正确无误。

在生产前，仓库首先要按原材料标准核对送进车间库房的原辅料已放行，并按类别、品名及批号定置摆放，防止混淆和差错，特别是对于外观及包装相近的品种摆放时，更应相隔一定的距离，并有明显标识。

生产岗位操作人员按生产需要进行备料，物料的称重、配料是一个关键环节，备料过程由另一人复核。备料前后都应仔细盘存物料数量并及时登记、核对，防止差错。反应过程中生产的中间体，无论是固态还是液态，在交接环节一定要执行交接双方当面交接并填写产质量交接卡，防止发生差错或产生难以追究的责任问题。

对产出的物料一定要及时标注品名、批号、数量及质量状况，存放时要放于规定位置。对不合格品一定要专区存放，并上锁管理，与合格品明显隔离，防止混淆和差错。

3.4 制定正确详细的岗位SOP

正确、详细的岗位SOP是保证产质量的关键。GMP中规定，药品必须按照工艺规程生产，而岗位SOP是根据工艺规程对生产过程的每个环节的详细规定。正确、详细的岗位SOP使药品生产的过程有章可循、有案可查，使生产过程管理和操作标准化、程序化。

制定文件要做到5W 1H，即Who（谁做）、When（什么时间做）、Where（在什么地点做）、What（做什么事情）、Why（为什么做）和How（做到什么程度）。原料药生产中使用有机溶媒、腐蚀性化工原料，某些关键工艺参数、要求控制的条件苛刻，一旦发生差错就会产生副反应和异常现象，最终导致质量事故，生产出不合格的产品，更严重者会发生爆炸，导致安全事故。因此在SOP中对加料数量、顺序、反应条件（温度、时间、速度等）及控制范围都应详细规定。

在生产过程中，一是要求操作者要按SOP严格操作，二是车间的工艺管理人员、质量管理人员均应按规定对反应控制点严格检查，将一些差错消灭在萌芽状态。

3.5 必要的环境条件

必要的环境条件是保证药品质量的根本。药品生产首先要有充足的、与生产规模相适应的生产空间，严格划分生产区域，防止产生混淆及差错。

在日常工艺管理中，对原料药生产的洁净区域——精、烘、包岗位的卫生（环境卫生、人员卫生）一定要按GMP规定严格管理，防止药品受到污染。在原料药生产车间中，原料药直接暴露的环境最低应为D级，用于精制结晶、干燥、混粉、内包装、成品储存、洁净工作服清洗间的房间等都应设计成D级洁净区，而用于传递灭菌后的包材、内包材清洗、灭菌、洁净工作服灭菌、穿脱无菌服的房间等都应设计成C级洁净区。各房间的洁净度级别确定后，下一步就是根据工艺流程将这些房间进行合理布局。房间按照洁净度级别由低到高的顺序由外向里布局。也就是说，级别最高的房间在最里面，同时还要注意人流、物流要分开，不要交叉。这样做的目的就是为了最大限度地从硬件上减少污染。

对于一些特殊的无菌原料药，如青霉素等高质敏性药品的洁净生产厂房要使用独立的空调系统，而且这些厂房应设计在其他品种生产厂房的下风口位置，且其排风口要远离其他空气净化系统的进风口。在产尘量大的房间，一般要设计一个前室，该房间相对于前室要保持相对负压。

GMP规定传染病患者、皮肤病患者、药物过敏者、体表有伤者不能从事直接接触药品的操作，进入洁净区的人员不得化妆或佩戴饰品。在药品生产时，人员必须保持手的清洁，不得裸手直接接触药品，以最大程度地保证为药品生产提供良好的生产环境，最大限度地防止周围环境污染药品。

4 结语

GMP赋予药品质量以新的概念，药品不仅要符合质量标准，从厂房的设计开始，到药品生产的全过程必须符合GMP，只有同时符合这2个条件的药品方可作为合格、优质的药品。因此，原料药生产的工艺管理就是要切切实实做好生产过程的管理与控制，在生产的过程中对一切可能影响药品质量的因素进行控制，体现了“预防控制为主”的质量保证观念。总而言之，实施GMP的宗旨就是最大限度地防止污染、混淆和人为差错。

［1］寸泽圣.浅谈如何在我国制药企业开展QA工作［J］.医药工程设计，2004（4）

［2］黄文奕.质量管理的QA负责制——保证GMP管理的全面贯彻［J］.苏州丝绸工学院学报，1990（6）

［3］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品生产质量管理规范［S］.中国医药科技出版社，2010

［4］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP实施与认证［M］.中国医药科技出版社，2011