琼玉膏防治阿尔茨海默病

俞裕天，刘焕兰，廖茜繤，刘荣福

(广州中医药大学，广州 510405)

膏方的历史由来已久，早在东汉张仲景就创立了最早的内服膏方。随着经济社会的发展及人们对健康的需求，膏方越来越受到重视和广泛应用。在众多膏方中，琼玉膏可谓是膏方的活化石。在清代宫廷中颇受重视的众多补益长寿医方中，琼玉膏方中诸药亦常作为组方的基础。如慈禧长寿医方中的长春益寿丹、保元益寿丹、五芝地仙金髓丹及乾隆皇帝所用固本仙方等，均有琼玉膏诸药为基础或/和为重要组成部分。据对有关资料分析，人参、茯苓、熟地黄等药在清代历朝补益长寿医方中均属常用药之列[1]。

1 琼玉膏的源流

琼玉膏最早记载于南宋洪遵的《洪氏集验方》，书中称方“引申铁瓮方”。洪遵(1120-1174)，字景严。该书刊于乾道六年(1170)。方中用高丽参二十四两，生地黄汁十六斤，茯苓四十九斤，白蜜十斤。先以地黄汁同蜜熬沸，人参、茯苓(各为末)和匀成膏。每服一二匙，早晨温酒或白开水化服。

其后，金末元初的王好古收此方于其著作《医垒元戎》中，该书约撰于13世纪哀宗正大八年(1231)至丁酉年春(1237)。王好古在该书中称其为“铁瓮先生方”。王氏称此膏：“填精补髓，发白变黑，返老还童，行如飞羽。日进数服，终日不识不食，通心强志，日诵万言，神识高迈，夜无梦寐。”[2]他已经将此方演化成了具有浓厚道教色彩的养生服食方。金元四大家之一朱丹溪在其《丹溪心法》中收录了本方。他认为“损虚吐血，不可骤用苦寒，恐致相激，只宜琼玉膏主之”“好色之人，元气虚弱，咳嗽不愈，宜琼玉膏主之，治虚劳干咳最捷”。可见，朱氏认为，此方为滋补肺肾而设。

直至明代，明朱权，字馰仙，号涵虚子、丹丘先生、大明奇士等。他所著的《仙活人心方》中亦收录了此方，并加入了沉香、琥珀2味。明成祖朱棣为了长保青春，降旨太医院拟定服食驻颜专方。御医们经过集体讨论，决定在琼玉膏方中加入枸杞子、天冬、麦冬3味药，然后调制成膏，献给皇帝。永乐帝服食后，效果十分显著，于是给该方赐予了“益寿永贞”的美名。李时珍在《本草纲目》中亦记载了此方，称此方乃“铁瓮城申先生方也”。并称此方常服可“开心益智，发白返黑，齿落更生，辟谷延年。治痈疽劳嚓、咳嗽唾血。”

到清代，张石顽在其医著《张氏医通》载有此方，称此方可治疗“虚劳干咳，喉中血腥，胸中隐痛”。清代宫廷亦用此方为延年益寿之方，在《清太医院配方》及《清宫医案研究》载。雍正皇帝常服此方，并称此药“填精补髓，返老还童，补百损，除百病，发白转黑，齿落更生，终日不饥，功效不可尽述”。清宫所用众多补益长寿医方中，琼玉膏方中诸药亦常被作为组方的基础[1]。

2 琼玉膏的现代研究

琼玉膏本为虚劳干咳所设，是一首从本论治的缓治之方，在肺肾阴虚方面有良好的功效。周世荣[3]以琼玉膏加减治疗肺肾阴虚肺痨有一定的效果。逄金岐等[4]用二冬琼玉汤做了多项临床研究，均证实对肺结核有效。黄吉赓认为琼玉膏与哮证之本虚标实、阴虚痰饮表现者，方证相宜[5]。曾以琼玉膏合化痰片治疗1例哮喘症患儿，取得显著疗效。琼玉膏在治疗肺结核、肺纤维化、矽肺等属于肺肾阴虚、脾气不足者，都有不错的疗效[6]。

在肺癌的防治中,琼玉膏有着十分明显的减毒增效作用。陈孝银等[7-12]对此做了多项动物实验和细胞实验，表明琼玉膏能加强化疗抑制癌细胞分裂，诱发癌细胞凋亡；能明显减轻化疗所致骨髓抑制，解除化疗所致的免疫抑制作用。除了对肺癌有效外，其对肝癌也有相似的作用[13]。

另外，在脾胃的调理方面，琼玉膏因其滋阴润燥的作用对胃阴亏虚、阳明津亏液涸有良好的疗效。陈孝银等[14]观察琼玉膏对萎缩性胃炎大鼠的影响，发现琼玉膏对胃黏膜有良好的保护作用。温素萍[15]的药理实验也发现，琼玉膏对燥热或阴虚燥结便秘者有一定的润肠通便的作用。

3 琼玉膏对神经系统的抗衰老作用

自1956年，Harman D[16]首先提出衰老的自由基学说以后，已有许多实验证实自由基是衰老的重要原因，从而成为被普遍接受的衰老学说之一。另外，衰老可引起动物大脑NE，DA及5-TH含量都呈显著性下降，且NE，DA，5-TH不成比例下降，造成神经递质间的比例失调，从而导致内环境稳态的失衡，恶性循环。薛雨芳等[17-18]对琼玉膏延缓衰老作用的实验研究表明:琼玉膏可提高实验小鼠下丘脑SOD和GSH-Px活性，降低LPO含量，有效地防止自由基攻击，从而延缓衰老，改善衰老的病理改变，从而达到保护大脑功能的目的；琼玉膏可以提高小鼠大脑NE，DA，5-TH含量,降低MAO-B活性，可以延缓衰老造成的大脑神经递质的紊乱，改善中枢神经系统的功能。这可能也是琼玉膏能够保护衰老动物中枢神经系统的重要机制之一。

广东省自然科学基金项目(编号:1015104070100-0058)研究也证实[19]，琼玉口服液能明显提高脑组织SOD活性和降低血清MDA含量，提高机体防御自由基的损害能力，增强脏器指数，具有抗脂质过氧化物的作用。

下丘脑是神经—内分泌两大机能系统的结合部，也是垂体GH分泌活动的调控中枢，在维持机体生命活动和内环境恒定中起重要作用。目前，对下丘脑衰老进程的研究已成为老年学领域中的热点之一。我们在研项目《琼玉膏延缓衰老的靶蛋白及代谢组学研究》(国家自然科学基金，项目批准号：81173318),将应用现代蛋白质组学和生物信息学等技术阐明琼玉膏延缓衰老的关键机制[20]。

4 琼玉膏防治阿尔茨海默病的作用和前景

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是发生于老年期和老年前期的一种慢性进行性发展的致死性神经退行性疾病。该病起病隐匿，病程迁延，患者大脑出现广泛性的萎缩，脑沟回增宽，脑室扩大。主要临床症状为记忆力下降，认知功能障碍，最终患者痴呆并丧失生活自理能力。

老年人在增龄的过程中，人体的防御体系功能减弱，脑内自由基的清除能力降低。因此，在脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，包括超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、脂质过氧化物和自由碳基等含量增加。这些自由基能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经细胞凋亡，导致功能严重破坏,从而促使AD的形成。氧自由基能促进Aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性变而发生AD。而Aβ也使自由基生成增多。有人用转基因动物对自由基与Aβ的因果关系进行一系列的活体内研究，发现Aβ的沉积能诱导自由基的产生，自由基增多又极大地促进了Aβ的沉积,造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环[21]。

过往的实验已经证实,琼玉膏能提高实验小鼠下丘脑SOD和GSH-Px活性，降低LPO含量，有效地防止自由基攻击[17-18]。据此可推断，在AD的防治中，琼玉膏可有效地清除脑内的自由基，阻断了该条通路对细胞凋亡的激活，抑制了细胞的凋亡，保护了细胞膜、细胞器，缓解了对神经细胞的破坏，从而达到延缓和防治AD的目的。近年来国内外的众多研究表明，细胞凋亡不仅是引起AD的唯一机制，细胞凋亡的上游机制——线粒体自噬，也在其中起到了重要的作用。一方面，在应对多种应激环境时，自噬能通过降解错误折叠的蛋白质和损伤的细胞器，如线粒体，防止细胞触发凋亡途径，发挥重要的细胞保护作用。另一方面，在长期或剧烈的环境刺激下，持久的自噬则会直接导致细胞的死亡[22]。尽管AD患者脑中出现的异常蛋白聚集曾经让人们联想到自噬这条涉及蛋白循环和交通运输的代谢途径可能会和AD的发病有一定的关系，但因为实验技术上的种种原因始终未受到重视。直到人们用免疫电镜的方法直视看到AD患者脑神经元中出现自噬体和晚期的自噬泡，并且发现这些不同成熟阶段的自噬泡在神经营养不良性神经突起内大量堆积，才使得自噬成为AD病理机制研究中的热点问题。

我们认为，琼玉膏不仅可以抑制线粒体通路介导的细胞凋亡，还可以干预细胞凋亡的上游机制——线粒体自噬机制。琼玉膏可激活自噬，从而清除受损线粒体，最终促进受损神经元的修复，起到神经元细胞自我保护作用。

5 结语

琼玉膏见于方书已有八百年以上的历史，是我国传统的扶正固本良药。无论是古医书的记载，还是现代科学研究，均证实琼玉膏有着显著的抗衰老作用。与衰老最相关的疾病中，阿尔茨海默病无疑是目前中西医学中最为棘手的问题之一。由于阿尔茨海默病的作用机制极其复杂，但求用一种药物单体就能缓解其发生、发展过程的想法是不科学的，复方治疗是我们的必由之路。而中药复方因其配伍得当而作用显著的例子比比皆是，琼玉膏就是其中的一个。过往的研究初步在衰老模型小鼠上探明了琼玉膏能有效地清除脑组织的自由基，从而达到阻断神经细胞凋亡的目的。我们认为，琼玉膏对防治因衰老引起的神经退行性病变AD也是切实有效的，故应将抗衰老名方琼玉膏扩展到阿尔茨海默病的研究领域中来，从多个角度对琼玉膏进行更深入的探析。

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