改善聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥体积收缩的研究进展

谭权昌，吴子祥，雷 伟

聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)骨水泥在骨科应用已有60年多年的历史，1951年Kiaer[1]和1953年Haboush[2]分别报道在股骨头置换术中用PMMA骨水泥以粘合骨与假体。 但PMMA骨水泥直到1960年被Charnley[3]在股骨头置换术中成功应用后才引起广泛的关注，并由此建立了PMMA骨水泥的基础研究及临床应用理论与实践的基础。目前，全球每年约实施关节置换术100万例，国内每年约实施关节置换术20万例[4-5]。同时骨质疏松所导致的椎体压缩性骨折每年新发病例约181万人，并呈现不断上升的趋势[6]。基于PMMA骨水泥的经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty, PVP)[7]是临床治疗骨质疏松椎体压缩性骨折的经典微创术式，所以PMMA骨水泥仍将广泛应用于关节置换及PVP中并难以被替代。

1 PMMA骨水泥聚合体积收缩

随着PMMA骨水泥临床应用及基础研究的不断深入，发现PMMA骨水泥因其自身的高分子化学性质在聚合时会产生体积收缩。根据质量守恒定律，高分子化合物由低密度的单体聚合为高密度的聚合体，其分子质量不变但密度变大，由此而产生体积收缩。1975年，Haas等[8]报道由甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate， MMA)聚合为PMMA时体积收缩约21%，但因骨水泥中添加了包含引发剂、激活剂等其他成分，以及聚合过程中孔隙的形成使PMMA骨水泥聚合中实际体积收缩为7.6%～8.0%。Gilbert等[9]理论推算PMMA可收缩20.6%，而实际骨水泥中MMA单体占骨水泥总量约1/3，并且考虑PMMA骨水泥固、液相中其他物质，PMMA骨水泥实际收缩率为7.8%，与Haas的报道相似，并且实验证实体积收缩率为6.5%～6.7%，与其理论推断的数据十分接近，收缩量与MMA的量有关，单体所占比例越大，体积收缩量越大。Kwong等[10]用真空搅拌排除空隙对体积收缩的影响发现5种临床常用骨水泥体积收缩率为3.82%～7.08%。PMMA骨水泥在临床应用中的体积变化会影响关节置换术和椎体成形术手术的远期效果。在关节置换术中，假体和骨之间填充PMMA骨水泥以实现稳固假体的作用，而PMMA骨水泥发生收缩时会使骨与假体之间的密实空间产生裂隙，这种裂隙可能对假体的无菌性松动有着至关重要的影响[10]；另外Kinzl等[11]通过微有限元模型的研究发现，经PMMA骨水泥强化椎体后，PMMA骨水泥产生的收缩效应导致PMMA骨水泥与椎体骨的接触面之间产生间隙，从而使间隙部位力的传导降低，而在其他的接触部位力的传达增强，并因此使PMMA骨水泥及椎体骨产生残余应力，由此会导致PMMA骨水泥-骨复合体的初始刚度平均降低18%。所以，在关节置换术及PVP中，PMMA骨水泥的体积收缩所导致的不良影响值得重视。

2 PMMA骨水泥吸水理论基础

PMMA骨水泥虽然会因自身高分子化学性质导致聚合过程中出现体积收缩，但考虑到PMMA骨水泥与人体体液直接接触，存在PMMA骨水泥及基于PMMA改性骨水泥吸水并因此膨胀改善体积收缩所产生的不良影响的理论基础：①自由体积理论。液体或固体物质的体积由2部分组成，一部分是被分子占据的体积，另一部分是未被占据的自由体积，后者以“空穴”的形式分散于整个物质之中。因此尽管MMA及PMMA骨水泥本身无亲水性，但水分子体积小且分子量较大，能够渗入有机聚合体分子间所存在的纳米级自由体积空间[12-14]。②亲水基团作用。添加亲水性大分子改性的PMMA骨水泥中所含有的亲水基团与水分子结合后，改善PMMA骨水泥的吸水作用，且改性后骨水泥的吸水量与所加入的亲水物质的量呈正相关[14-17]。

3 PMMA骨水泥吸水量

PMMA骨水泥本身无亲水性，其在聚合后因自由体积的存在产生吸水现象并达到平衡状态。Kusy等[18]在不同温度及不同相对湿度下使PMMA骨水泥吸水平衡，观察PMMA骨水泥的吸水量及吸水后的性质变化。PMMA骨水泥吸水量随着相对湿度的升高而升高，在相对湿度为100%时，PMMA骨水泥吸水平衡后吸水量达到最大值2.1%，吸水过程不受温度的影响。Hiromori等[19]用MMA单体分别与线性及交联的PMMA微球预聚体进行聚合，测得聚合后PMMA的吸水量最大值为1.85%。两者在实验中所获得的PMMA骨水泥的吸水量十分接近。另外，有报道临床用Braxel、Simplex-P、CMW1-G 3种PMMA骨水泥在37℃时吸水量可以分别达到2.9%、2.7%、3.1%[20]。

在PMMA骨水泥中加入亲水性大分子改性骨水泥后，改性的PMMA骨水泥吸水量因亲水性基团的作用大幅度增加，Pascual等[21]在骨水泥液相中用不同体积比甲基丙稀酸羟基丙基酯(1-hydroxypropyl methacrylate，HPMA)替代MMA改性PMMA骨水泥，当粉液比(powder/liquid，P/L)=1.86，HPMA的量为0时(聚合后即为PMMA骨水泥)，其在蒸馏水及盐水中的吸水量分别为2.0%和1.7%，与Kusy和Hiromori报道基本一致;当HPMA的体积比达到80%时，骨水泥的在蒸馏水和盐水中的吸水量分别为7.6%和6.2%, 若此时调整P/L=2.0，则其在蒸馏水和盐水中吸水量分别为14%及7%。与Pascual的报道相似，Unemori等[16]用亲水性的甲基丙烯氧乙基偏苯三酐(4-methacryloxyethyl trimellitic anhydride，4-META)改性PMMA骨水泥，改性后的PMMA骨水泥吸水量随着4-META量的增加逐渐增加。为了使改性骨水泥具有更高的吸水量，Boesel等[22]在骨水泥的液相中用水凝胶形成单体丙烯酸(acrylic acid，AA)替代50%的MMA后，与淀粉/纤维素乙酸盐和生物玻璃混合物组成的固相进行共混，经改性后的骨水泥吸水平衡后吸水量最低能达60%且材料的生物力学性能达到骨水泥标准的要求，但AA改性的骨水泥在模拟体液中进行浸泡时，发现AA具有抑制改性骨水泥表面羟基磷灰石的沉积的作用，因而阻碍了其临床应用的前景。

由此可见，未改性的PMMA骨水泥的吸水量基本在2%左右，但在骨水泥中加入其他亲水性大分子改性骨水泥后，骨水泥的吸水量与所加入的亲水性大分子有关，其亲水性越强，骨水泥的吸水性能越强。

4 骨水泥吸水膨胀改善体积收缩

Hiromori 等[19]的实验结果显示，未改性PMMA骨水泥吸水平衡后可见体积膨胀，N’Diaye等[23]用垂直干涉显微的方法观察PMMA骨水泥样本在吸水后能产生横向和纵向的体积膨胀，但在PMMA骨水泥聚合时加入交联剂、塑化剂、显影剂后膨胀程度下降，所以对比PMMA骨水泥3.82%～7.08%的收缩率，由于PMMA骨水泥仅能吸水约2%，体积膨胀率较小，不能在植入体内后产生明显的体积膨胀，这也说明了PMMA骨水泥植入体内后仍会产生上文所述关节置换术以及PVP中所产生的不良影响。

根据前文所述，在加入亲水性的大分子改性PMMA骨水泥后，骨水泥的吸水量会大幅增加，因此改性骨水泥体积膨胀的量会比PMMA骨水泥高。Pascual等[15]用不同体积比的HPMA替代部分MMA与PMMA微球预聚体聚合，发现骨水泥的聚合体积收缩量随着HPMA量的增加而逐渐减小，而由吸水所产生的体积膨胀随着HPMA的增加而增加，在约50%HPMA时两者基本平衡，即聚合所产生的体积收缩与吸水所产生的体积膨胀基本相等，>50%时骨水泥的净体积表现为膨胀。关节置换及PVP都是将骨水泥注射入相对密闭的空间中实现骨水泥的填充作用，Boesel等[24]在模拟的密闭空间内观察骨水泥吸水后膨胀效果，其用甲基丙烯酸2-羟基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate，HEMA)替代部分MMA改性骨水泥，常规混合搅拌后将HEMA改性的骨水泥填充进高12 mm、内径6 mm、外径10 mm的圆柱体模具中模拟限制性的密闭空间进行吸水膨胀，并与相同实验条件下Palacos-R PMMA骨水泥对比，观察2种骨水泥在密闭空间中吸水后产生的“膨胀力”(骨水泥吸水膨胀后对模具侧壁产生的作用力)，在37℃时测得HEMA改性骨水泥产生的最大“膨胀力”为(43.6±2.6) N，而Palacos-R PMMA骨水泥仅有(2.0±1.1) N，两者之间存在着显著的差距; 该“膨胀力”可以用HEMA改性的骨水泥在限制性空间吸水量与其自由吸水量来解释，当HEMA骨水泥在自由吸水时其最低吸水约35%，而在限制性的圆柱形的模具中吸水量只有15%，由此可见圆柱形模具会限制HEMA吸水后的体积膨胀作用而对模具侧壁产生了较大“膨胀力”。因此，不管是PMMA骨水泥还是加入亲水性大分子改性后的骨水泥均能在吸水时能产生体积的膨胀，但是要实现由骨水泥吸水产生膨胀作用来改善PMMA骨水泥收缩的不良影响必须依赖骨水泥改性以增加吸水量来实现。

5 吸水膨胀对力学性能的影响

虽然改性后骨水泥能实现体积膨胀改善骨水泥收缩的不良影响，但不可忽视的是丙烯酸类骨水泥在关节置换、PVP等骨科手术中应用时必须要保证骨水泥具有良好的力学性能，因此在基于PMMA改性的丙烯酸骨水泥实现吸水作用改善体积收缩同时必须要保留其良好的力学性能。

Nottrott等[25]将PMMA骨水泥样本浸泡在37℃水中1年模拟人体内环境，在不同时间段对比浸泡与未浸泡2类PMMA骨水泥样本的力学性质变化。浸泡样本的压缩强度在1周内持续上升至约88 MPa后下降到84 MPa持续至实验结束，弹性模量的变化规律与压缩强度相似，最大应变值在1年内持续上升；但对比未浸泡样本发现，浸泡样本的压缩强度、极限压缩强度(ultimate compressive strength，UCS)、弹性模量、最大应变值均比未浸泡样本低，说明吸水降低了PMMA骨水泥的力学性能。其进一步将PMMA骨水泥样本浸入血浆中，观察到一致的力学性能变化特点。未浸泡样本的弹性模量在1个月时随着聚合过程的完成不再发生变化，而浸泡样本的弹性模量在6个月后依然存在着变化，说明吸水持续影响PMMA骨水泥样本的力学性能。Kusy等[18]用不同相对湿度来控制PMMA骨水泥的吸水量，观察PMMA骨水泥在不同相对湿度下吸水饱和时发现弯曲模量、拉伸模量、极限拉伸强度、硬度均随着相对湿度的增加而逐渐下降。Hiromori等[19]也发现PMMA骨水泥在吸水后遵循同样的规律，未交联PMMA骨水泥、2%交联剂PMMA骨水泥、4%交联剂PMMA骨水泥在37℃吸水平衡后弛豫模量分别降低25.5%、25.0%、23.1%；刚度分别下降7%、9.4%、9.5%。

PMMA骨水泥吸水约2%后力学性能发生了显著性的变化，加入亲水性材料改性PMMA骨水泥后使吸水量>2%，改性后骨水泥的力学性能下降幅度比PMMA骨水泥大。Pascual等[15]用未吸水样本对比吸水样本观察HPMA改性骨水泥的储能模量变化，发现2类样本的储能模量都随着HPMA量的增加而逐渐降低，在<40%时2者储能模量下降没有明显的区别，但在>60%时吸水样本的储能模量较未吸水样本显著下降，说明吸水量对HPMA改性骨水泥的储能模量有着重要的影响。样本在37℃吸水平衡后，压缩模量随着HPMA量的增加逐渐下降，压缩强度在HPMA为0%时的74.6 MPa增加到40%的82.0 MPa后快速下降，当HPMA为80%时吸水量约为6%，压缩强度却下降到15.6 Mpa，对比前文未改性PMMA骨水泥吸水2%时的压缩强度只下降到84 MPa，说明改性骨水泥的力学性能随着吸水量的增大而下降幅度越大。但HPMA改性骨水泥的压缩强度在加入HPMA的量<40%时逐渐增加，材料的模量逐渐降低，这为PMMA骨水泥在临床应用时模量过高的问题提供了解决方法；骨水泥的拉伸模量、拉伸强度、极限拉伸强度、杨氏模量随着加入的HPMA量的增加逐渐下降；但断裂应变随着HPMA量的增加逐渐增强，该现象可能与吸水后大分子间的自由体积增大，使复合材料获得更大的变形能力有关。Pascual将样本在37℃生理盐水中浸泡达到吸水平衡后虽然压缩强度、压缩模量、拉伸强度、拉伸模量均下降，但在HPMA的体积比<50%时，样本的压缩强度均大于ASTM F451骨水泥标准所要求的70 Mpa[21]，说明在HPMA体积比<50%时可以合理的改性骨水泥而保持力学性能，满足骨水泥标准的要求。

理论上在有机大分子材料中混合入小分子物质时，其玻璃化温度会由于小分子的塑化作用而降低。聚合物中的极性基团通过热动力学作用使水分子进入聚合物内，水分子通过打断高分子内分子间的次级键，并通过氢键与分子内的极性基团相结合使丙烯酸类分子聚合玻璃化温度降低，引起分子链的运动增加使聚合物的强度和模量降低，延展性增加。因此聚合物吸水后力学性能的变化与聚合物的玻璃化温度有关，随着玻璃化温度降低，聚合物的强度降低[26]。

6 展 望

综上所述，在丙烯酸类骨水泥吸水性改性过程中，虽然随着吸水材料的加入骨水泥的吸水性能大大提高，进而能够使PMMA骨水泥聚合过程中体积收缩的现象得到改善，但为此付出的代价是材料的力学性能大幅度的下降。50%HPMA改性的PMMA骨水泥通过吸水实现了体积膨胀，同时保证了改性PMMA骨水泥在吸水体积增加的基础上力学性能可以达到骨水泥的基本要求。寻找更好的吸水材料改性PMMA骨水泥，并在吸水膨胀和力学性能之间实现平衡，从而达到保证骨水泥力学性能优点的同时改善骨水泥体积收缩的缺点，将能使PMMA骨水泥能够更好地应用于临床。

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