哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在脊髓损伤中的作用

侯藏龙，陈 智，沈洪兴

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，在调节细胞代谢、增殖和死亡等方面具有重要作用[1]。近年来，越来越多的研究证实mTOR在中枢神经系统，尤其是脊髓损伤的相关研究中发挥着越来越重要的作用，mTOR能够参与调节神经保护功能，但mTOR信号通路在脊髓损伤中的作用尚未完全阐明[2-3]。因此，本文综述相关文献，进一步拓深在脊髓损伤中mTOR信号通路在神经保护过程中的作用机制。

1 抑制 mTOR信号通路能够降低脊髓损伤造成的继发性损害

先前的研究证实抑制mTOR信号通路对中枢神经系统具有保护作用[4-5]。Sekiguchi等[6]通过实验检验在鼠急性脊髓损伤后雷帕霉素抑制mTOR途径是否可以减少神经损伤，结果证实雷帕霉素可以显著降低p70S6K蛋白磷酸化，同时在受损脊髓处LC3和Bcl1的表达增加。这些发现提示雷帕霉素通过抑制mTOR促进自噬过程。此外还发现mTOR抑制后显著降低了神经组织的减少和细胞死亡，雷帕霉素治疗的脊髓损伤鼠具有更好的运动神经功能。

2 mTOR在脊髓损伤急性期和亚急性/慢性期的不同功能

脊髓损伤包含多种病理生理过程和再生过程，这些过程发生于脊髓损伤后的不同时相[7]。首先，脊髓遭受原发性损伤并出现缺血坏死等表现，受损组织范围逐渐扩大，出现继发性损伤。继发性脊髓损伤一般出现在原发损伤后24 h～3 d。脊髓损伤后导致细胞死亡、炎症、巨噬细胞系统的激活、轴突退变和脱髓鞘等改变[8]。继发性脊髓损伤后多种再生过程也被观测记录到，轴突再生始于脊髓损伤后1周，轴突的再髓鞘化也在脊髓损伤后1周出现[9]。

因为上述这些复杂的病理改变过程发生于损伤的不同时相，mTOR信号通路在不同时相中发挥的作用也不尽相同。在脊髓损伤的急性期mTOR参与调节与继发性损伤相关的重要功能，例如细胞死亡、炎症、巨噬细胞/小神经胶质细胞的激活等[10]。Sekiguchi等[6]通过研究发现抑制mTOR可以减少脊髓损伤后的细胞死亡。Dello等[11]研究证实抑制mTOR可以降低炎症反应标记物表达量以及减少小神经胶质细胞内激酶诱导的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase， NOS)激活。Lu等[12]研究发现抑制mTOR途径后可以降低NOS的表达以及小神经胶质细胞的激活，从而减轻对神经元的损伤。

在脊髓损伤的亚急性/慢性期，mTOR参与调节受损神经组织的再生。研究[13]证实通过雷帕霉素抑制mTOR可以减少具有促进轴突再生功能的新生蛋白的合成和细胞增殖。mTOR信号通路同时调节中枢神经系统的髓鞘化和少突胶质细胞的分化。此外，mTOR抑制可以减少脊髓缺血损伤后反应性星形胶质细胞的积聚[14]。

3 急性脊髓损伤期mTOR神经保护作用的机制

许多研究证实抑制mTOR通路后可以引发中枢神经系统的保护作用[6,15]。但该机制是如何调控仍未完全阐明，其中一个可能的机制是通过激活自噬从而阻断了凋亡过程[16]。有趣的是，抑制mTOR途径后通过激活自噬增加了对线粒体的清除，从而降低细胞毒素和色素的释放，下调半胱天冬酶(caspase)的激活[17]。

近年来，mTOR在巨噬细胞和小神经胶质细胞中的核心作用被证实，来自周围循环组织内的巨噬细胞和小神经细胞是脊髓损伤后产生炎性反应的原发性反应物质[18]。尤其是在脊髓损伤急性期，激活的巨噬细胞和小胶质神经细胞产生各类抗炎激酶，如白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNFα)，并产生继发性脊髓损伤，神经元丢失和脱髓鞘变化[19]。研究[11]证实抑制mTOR途径可以抑制巨噬细胞/小神经胶质细胞的激活，并降低神经炎性反应。这些发现提示抑制mTOR途径可以抑制由于继发性脊髓损伤导致的抑制巨噬细胞/小神经胶质细胞的激活，并降低神经炎性反应。

4 脊髓损伤后mTOR调节血管再生

mTOR信号通路在调节正常组织和肿瘤组织中的血管再生方面均发挥着重要作用[20]。mTOR信号通路调控血管再生相关因子，如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，氧化氮，促血管新生蛋白因子等[20]。研究[21]证实抑制mTOR途径可以降低血管再生效应及减少相关因子的分泌。脊髓损伤后在原发性损伤期间内导致血管源性物质结构的破坏，从而导致继发性病理损伤，影响轴突再生和功能恢复[22]。大量报道证实创伤后针对血管再生的相关优化治疗对脊髓损伤的恢复具有重要意义[23]。调控mTOR信号通路从而激活血管再生反应对脊髓具有保护作用。

mTOR的作用还未完全阐明，许多细胞的功能都由mTOR调节，该通路也参与调节多种中枢神经系统的疾病和创伤。因此，深入认识脊髓损伤中mTOR信号通路在神经保护过程中的作用机制具有重要意义。

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