达那唑联合糖皮质激素治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察

杨国雷 张复华 凌奕文 牛国敏

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528000）

达那唑联合糖皮质激素治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察

杨国雷 张复华 凌奕文 牛国敏

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528000）

目的探讨达那唑联合糖皮质激素治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜的疗效。方法39例患者分为激素治疗依赖组与激素治疗无效组。激素治疗依赖组：重新给予标准剂量激素，同时给予达那唑 10 mg/（kg·d）（0.4～0.6 g/d），分2～3 次口服；激素治疗无效组：激素继续治疗，同时给予达那唑 10 mg/（kg·d），分2～3 次口服；两组治疗观察时间均为6个月。结果激素治疗依赖组有效率为84%；激素治疗无效组有效率为55%，两组差异有显著统计学意义（P＜0.05）；两组总有效率为69%。结论达那唑联合糖皮质激素治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜有效，且激素治疗依赖组明显优于激素治疗无效组。

ITP 难治性；达那唑；糖皮质激素

特发性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura， ITP）是一种自身免疫性疾病，糖皮质激素治疗ITP总有效率为60%～80%，但临床约11%～35%患者激素治疗耐药或依赖，属于难治性ITP，其治疗难度大，宜个体化选用二线药物[1]。我科采用达那唑联合糖皮质激素治疗部分该类患者，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2003年7月至2009年7月在我院住院治疗的ITP患者39例，其中男17例，女22例，年龄16～65岁、病程1 d～6个月；39例患者治疗前血小板计数均＜30×109/L，其中＜10×109/L者15例，（10～30）×109/L者24例。所有患者诊断均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》；所有患者初始治疗均予标准剂量的糖皮质激素治疗[强的松1 mg/（kg·d），或等效地塞米松、甲强龙1个月，其中19例经足量激素治疗无效，另20例在泼尼松减量至20～50 mg时复发，血小板下降不能维持在安全水平（＞30×109/L）或临床出血，且患者拒绝切脾或有脾切除禁忌证。

1.2 研究方法

39例患者分为激素治疗依赖组与激素治疗无效组，两组年龄、性别组成无明显差异。激素治疗依赖组：重新给予标准剂量激素，同时给予达那唑 10 mg/（kg·d）（0.4～0.6 g/d），分2～3 次口服；激素治疗无效组：激素继续治疗，同时给予达那唑 10 mg/（kg·d）（0.4～0.6 g/d），分2～3 次口服；两组均根据临床出血情况及血小板水平，决定是否予丙种球蛋白冲击及血小板输注。治疗观察时间6个月，定期检测血常规、肝功能。疗程结束后，观察两组临床疗效及药物不良反应。

1.3 疗效标准

疗效判断标准依据张之南主编《血液病诊断与疗效标准》。显效：血小板恢复正常，无出血症状，持续3个月以上；良效：血小板升至50×109/L或较原水平上升＞30×109/L，无或基本无出血症状，持续2个月以上；进步：血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上；无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。以显效+良效+进步计算有效率。

1.4 统计学方法

计数资料，以率或比表示；组间比较用卡方（χ2）检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

激素治疗依赖组：19例，有效16例，有效率84%；激素治疗无效组：20例，有效11例，有效率：55%；两组总有效率：69%。两组疗效对比有显著统计学差异（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效的比较

2.2 不良反应

几乎所有患者出现面部水肿，72%女性患者出现月经减少或闭经。此外，出现继发性糖尿病者5例（12.8%），轻度肝功能损害3例（7.7%），轻微手指麻木1例（2.6%），轻度视物模糊者1例（2.6%）。

3 讨 论

特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病，一般认为该病的发生主要是由于自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度破坏所致。糖皮质激素具有降低毛细血管通透性，抑制血小板抗体的产生，减少单核巨噬细胞对血小板破坏；改善巨核细胞成熟障碍及促进血小板释放等多种效应，因此，长期以来，糖皮质激素仍是治疗ITP的首选药物，总有效率为60%～80%[2]。但临床仍有部分患者对激素治疗无效、或依赖，属于难治性ITP，治疗难度较大，需选用二线药物治疗，如达那唑、环孢素、环磷酰胺等；临床上治疗宜个体化，应根据患者的年龄、临床表现、血小板计数、原发耐药或复发及有无合并症，药物不良反应等来选择二线药物[3]。

达那唑（danazo1）是一种有弱雄激素作用的蛋白合成制剂，通过免疫调节机制，能够抑制单核巨噬细胞Fc受体表达，调节CD4/CD8细胞数量和比例、减少抗体的生成，因此可用于特发性血小板减少性紫癜的治疗。Andrès[4]报道33例接受达那唑治疗患者，有效率为72%，并且通过对比发现，达那唑对老年患者的疗效优于年轻患者。某单中心回顾性分析201慢性ITP患者，其中37例患者接受达那唑治疗，取得73%有效率[5]；Maloisel[6]一份长期研究报道57例难治性ITP患者接受达那唑治疗，38例获得部分或完全缓解，总有效率67%，且其中27例完全缓解期为 （119±45）个月；年龄是影响治疗反应的一个因素，＞45岁患者反应率明显优于＜45岁患者，而性别、血小板数量及前期脾切除对疗效无影响；所有患者仅9例出现较大不良反应，但总体可以接受。国内血液工作者多认为达那唑免疫抑制作用弱，且机制尚未完全明确，故不主张单独应用达那唑治疗ITP，临床中多联合糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗难治性ITP，相关报道有效率不一，且尚未见大型研究报道。徐伟等[7]达那唑联合大剂量地塞米松治疗23例难治性ITP患者，取得86.95%的疗效；梁敏等[8]等采用达那唑联合长春新碱治疗21例成人难治性ITP，取得80.95%的有效率；张子彦等应用达那唑联合胸腺肽，治疗35例该类患者，有效率约57%，且性别及治疗前有无脾切除对疗效无影响[9]。我院采用达那唑联合糖皮质激素治疗39例难治性ITP，总有效率达69%；且通过对比发现，激素依赖组疗效明显优于激素治疗无效组。治疗观察期间，发现继发性糖尿病5例，考虑与激素有关，予口服降糖药可控制；轻度肝功能损害（转氨酶或胆红素升高）3例，轻微手指麻木1例，轻微视物模糊者1例，考虑与达那唑有关，但总体不良反应发生率低，且不良反应程度轻，通过护肝、营养神经等处理，均能改善，坚持完成疗程。总之，我们认为达那唑联合糖皮质激素治疗难治性ITP，特别是激素依赖性患者具有疗效好、不良反应小、安全等优点，可作为该类患者的首选方案。

[1] 侯明.成人特发性血小板减少性紫癜的规范化诊断与治疗[J].临床血液学杂志,2008,21(1):3.

[2] 魏昱,侯明.皮质激素治疗特发性血小板减少性紫癜的再评价[J].临床内科杂志,2010,27(6):369-372.

[3] 李小倩,张日.难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗现状[J].实用医学杂志,2012,28(4):664.

[4] Andrès E,Noel E.Idiopathic thrombocytopenic purpura: a retrospective analysis in 139 patients of the influence of age on the response to corticosteroids, splenectomy and danazol[J]. Drugs Aging,2003,20(11):841-846.

[5] Zimmer J,Noel E.Current management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura in practice: a cohort study of 201 patients from a single center[J].Clin Lab Haematol,2004,26(2):137-142.

[6] Maloisel F,EZamfir A. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term results[J].Am J Med,2004,116(9):590-594.

[7] 徐伟.地塞米松联合达那唑治疗ITP疗效观察[J].山东医药,2010,50(37):93-94.

[8] 梁敏.达那唑联合长春新碱治疗成人难治性特发性血小板减少紫癜临床观察[J].海南医学,2011,22(1):40.

[9] 张子彦.达那唑联合胸腺肽治疗慢性特发性血小板减少紫癜[J].实用内科杂志,2006,22(19):2329.

The Analysis of Treatment Efficacy of Danazol Combined with in Refractory Immune Thrombocytopenic Purpura

YANG Guo-lei, ZHANG Fu-hua, LING Yi-wen, NIU Guo-min
(Nanhai Hospital of Southern Medical University, Foshan 528000, China)

ObjectiveOur aim is to discuss the treatment efficacy of Danazol combined with glucocorticoid in refractory immune thrombocytopenic purpura.MethodsAll39 patients diagnosed as refractory immune thrombocytopenic purpura were divided into Glucocorticoid-independent group and Glucocorticoid-dependent group, which were defined as glucocorticoid resistance, and good treatment efficacy with glucocorticoid(dose-dependent), respectively. Glucocorticoid-independent group: on the premise of primary glucocorticoid treatment, Danazol (10 mg/kg) was added. Glucocorticoid-dependent group: the standard dose of glucocorticoid was reused, and Danazol (10 mg/kg) was added. The observation time was six months.ResultsThe effective rates were 84% and 55% in Glucocorticoid-dependent group and Glucocorticoid-independent group, respectively; the overall effective rates were 69%. The difference was significant (P＜0.05).ConclusionDanazol combined with glucocorticoid had good treatment efficacy in refractory immune thrombocytopenic purpura, especial in the kind of glucocorticoid-dependent.

ITP refractory; Danazol; Glucocorticoid

R554+<.6 文献标识码：B class="emphasis_bold">.6 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2014）11-0039-02.6 文献标识码：B

1671-8194（2014）11-0039-02

B 文章编号：1671-8194（2014）11-0039-02