维生素D与多囊卵巢综合征相关性的研究进展

叶碧绿

（温州医科大学附属第一医院生殖中心，温州 325000）

维生素D在维持体内钙、磷平衡，预防和治疗骨质疏松症中是必不可少的。近年来发现，维生素D水平低下与癌症、自身免疫性疾病、糖尿病及心血管疾病的增加有关［1］。随着对维生素D的研究逐渐深入，认识到维生素D可调节动物及人类的生殖［2］。维生素D水平低下加重多囊卵巢综合征（PCOS）的胰岛素抵抗、高雄激素血症、月经失调、排卵障碍和不育等［3－5］。本文目的在于对近年来关于维生素 D和PCOS相关性的研究进展作一综述。

一、维生素D的代谢

维生素D为甾体衍生物。维生素D以两种形式进入体内，即维生素D2（麦角骨化醇）和维生素D3（胆骨化醇），故维生素D中的D代表D2或D3。两者均可在紫外线照射下产生。维生素D2由来自酵母中的麦角固醇合成。而维生素D3的前身是7－脱氢胆固醇，它是胆固醇代谢的中间产物，并在皮肤中存在，经紫外线照射后，7－脱氢胆固醇转化为维生素D3。维生素D3进入循环，由维生素D结合蛋白（VDBP）运送。约80%～90%的维生素D3是皮肤中的维生素D原经紫外线照射后转化而来，少量体内维生素D也可来自食物或营养物。维生素D和其他维生素的不同之处，在于后者只能从体外摄取，绝大多数不能在体内合成，而维生素D可在体内合成。从皮肤或食物来的维生素D由25羟化酶（编码CYP2R1或CYP27A1）在肝脏代谢为25羟维生素D［25（OH）D］，它是循环中浓度最高的维生素D衍生物，半衰期长，不受钙摄入的影响，故可代表体内维生素D的状况。由放射免疫法测出的25（OH）D包括25（OH）D2及25（OH）D3。若测出的总25（OH）D值≥30ng／ml（75nmol／L），说明维生素 D充足；如＜20ng／ml（50nmol／L）说明维生素D缺乏。而用层析法和串联质谱仪可分别测出25（OH）D2及25（OH）D3值。最后，25（OH）D3经肾脏由1α羟化酶（编码CYP27B1）转化为它的活化型即1，25－二羟维生素 D3［1，25（OH）2D3］或称骨化三醇。因它量少，且受甲状旁腺激素的影响，故不作为测定维生素D的指标。如果肝、肾功能受损，则需要补充活化的维生素D。肾脏产生的1，25（OH）2D3受血浆中甲状旁腺激素水平及血清中钙及磷水平调节，纤维生长因子－23抑制1，25（OH）2D3的合成。维生素D主要促进肠钙吸收，增加骨密度及肌张力，改善平衡功能［1］。

维生素D的生物学效应经与分布于不同组织如骨骼、甲状旁腺及生殖系统的维生素D受体（VDR）结合而起作用［1］。维生素D与核VDR结合后与类视黄醇X受体异二聚化。转而结合到位于靶基因启动子区域的维生素D反应元件。VDR和其他转录因子如共活化蛋白及钙结合蛋白相互作用。这些基因组途径，导致基因转录在数小时至数日发生。另一途径是与细胞表面受体及第二信使相互作用，在数秒至数分钟发生更迅速的反应。在肾脏，25（OH）D 和1，25（OH）2D3由24R－羟化酶分解为无生物学活性物质［6］。

二、PCOS的危险因素

PCOS在育龄妇女中的发生率为5%～10%，为最常见的内分泌异常，表现为闭经、月经稀发、无排卵、高雄激素血症、多毛及卵巢多囊改变。PCOS妇女中有50%～70%患有胰岛素抵抗（IR）［10，11］。叶碧绿等［16］报告PCOS组不孕妇女与非PCOS组不孕妇女比较，空腹胰岛素及IR高（P＜0．01）。虽然IR不是PCOS的诊断标准，但对PCOS的发生发展起重要作用。IR可导致PCOS妇女代谢综合征、高血压、脂代谢异常、糖尿病及心血管疾病。研究显示PCOS妇女易增加冠状动脉的钙评分及颈动脉内膜－中层厚度［10］，故有亚临床动脉粥样硬化的风险。一项荟萃分析提示，PCOS妇女与体重指数（BMI）匹配的非PCOS妇女比较，代谢综合征发生率高［比值比（OR）2．20，95%可信区间（CI）1．36－3．56］［12］。瘦的PCOS妇女比瘦的非PCOS妇女更易患代谢综合征（OR3．00，95%CI1．24－6．78）［10］。PCOS的高胰岛素血症，直接刺激垂体分泌黄体生成素，使卵泡膜细胞增殖，增加雄激素合成，并减少肝脏产生性激素结合球蛋白，使游离雄激素浓度增加。

PCOS患者的糖耐量损害及2型糖尿病发病率增加，约30%～40%的PCOS妇女有糖耐量异常，7．5%～10%患2型糖尿病［10］。糖耐量基础值正常的PCOS妇女，每年有16%转为糖耐量异常，而糖耐量异常的，每年有2%转为2型糖尿病［13］。PCOS患者的脂代谢也表现异常，最近Wild等［9］的荟萃分析发现，18至45岁PCOS患者与对照组比较，甘油三酯高，为26mg／dL（95%CI17－35）；高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）低，为6mg／dL（95%CI4－9）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）高，为12mg／dL（95%CI10－16），以上改变均可促进动脉粥样硬化。叶碧绿等［16］也有类似报道。PCOS妇女的高血压发病率增加，在调整BMI、年龄、糖尿病及高血脂后，PCOS妇女比对照组易患高血压病或血压升高［13］。PCOS妇女有22%存在高血压，而对照组仅占2．1%［10］。可能因内皮素增加，使血管内皮功能失常或因IR，使醛固酮浓度增加引起。

三、维生素D与PCOS妇女的胰岛素抵抗

维生素D缺乏在PCOS妇女中常见，约67%～85%的PCOS妇女的血清25（OH）D＜20ng／ml［7］。维生素D缺乏加重PCOS代谢异常［8］。

维生素D水平与胰岛素抵抗（空腹胰岛素及HOMA－IR）呈负相关，但在几个研究中，当控制BMI后，负相关消失。Hahn等［14］研究发现当PCOS妇女按25（OH）D水平分组，低25（OH）D组伴IR及肥胖。PCOS妇女的25（OH）D和IR间的关系中，肥胖起混淆作用。有研究发现维生素D严重缺乏的PCOS妇女更易发生IR，它与BMI及腰臀比（WHR）无关［8］。另一研究表明肥胖的PCOS妇女25（OH）D低，在肥胖和非肥胖妇女中，25（OH）D水平与 BMI及 HOMA－IR负相关［7］。Wehr等［15］采用多元回归分析研究提示25（OH）D水平与BMI、腰围、腰臀比、血压、空腹和刺激后葡萄糖水平、葡萄糖曲线下面积、空腹胰岛素、HOMA－IR等呈负相关。

低水平的25（OH）D伴胰岛素抵抗的机制尚不完全清楚。可能与下列因素有关：

1．与肥胖有关。在PCOS患者中，肥胖与胰岛素抵抗有关，而肥胖与维生素D缺乏的关系尚需进一步研究。一般认为，肥胖引起维生素D不足，因维生素D是脂溶性的，肥胖可能使维生素D限制在脂肪组织中，使循环中维生素D水平降低，因而降低了它的生物利用度。此外，肥胖患者常不愿意日光照射，使皮肤中合成维生素D减少。在肥胖和非肥胖的个体间，食物喜好及维生素D代谢可能也不甚相同［7］。

2．人胰岛素转录基因由1，25（OH）2D3激活，1，25（OH）2D3增强胰岛素的合成和释放，增加胰岛素受体的表达。在胰腺的Beta细胞中存在特殊的维生素D受体且有1α羟化酶的表达。当小鼠缺乏功能性维生素D受体时，胰岛素分泌受损；大鼠缺乏维生素D，在体外和体内分泌胰岛素减少。补充维生素D使动物恢复胰岛素分泌。因维生素D对免疫系统有调节作用，低维生素D可能引起更高的炎症反应，再次伴有胰岛素抵抗［18］。

3．众所周知，维生素D的功能在于维持体内钙、磷稳定。维生素D有助于细胞外钙离子水平正常，并使钙通过细胞膜流动，使细胞内钙池稳定。维生素D通过改进钙状况，增加局部产生的25（OH）D，引起特殊基因的转录，增加对胰岛素的敏感性［17］。此外，胰岛素受体磷酸化是钙依赖过程，如因钙失衡而受损，则可削弱胰岛素信号传导，减少葡萄糖载体4（Glut－4）的活性［18］。维生素D缺乏增加甲状旁腺激素（PTH）分泌［26］，PTH通过血清钙及维生素D水平来调节，PTH浓度增加伴PCOS肥胖妇女的维生素D水平下降［20］。

四、维生素D与PCOS妇女的高雄激素血症

观察性研究发现高雄激素指标和维生素D状态的相关性。在多毛妇女中25（OH）D水平比BMI相同的对照组明显低，为［42（13－131）］vs．［72（27－196）］nmol／L，P＜0．001［19］。在一项对100例PCOS妇女的研究中显示，肥胖的PCOS妇女中有56．31%的血清平均25（OH）D水平降低，且合并总睾酮及硫酸去氢表雄 酮 （DHEAS）水 平 升 高［21］。PCOS妇 女 的25（OH）D水平与性激素结合球蛋白（SHBG）正相关，而与多毛程度、游离雄激素指数（FAI）、总睾酮及DHEAS水平呈负相关［14］。Wehr等［15］的研究中发现，在控制BMI后，SHBG和维生素D间的关系就不再显著了，表明肥胖是SHBG及25（OH）D的共同决定因素。

五、维生素D与PCOS妇女的心血管疾病（CVD）风险

有越来越多的证据表明，缺乏维生素D对心血管系统有不利影响。维生素D水平低下可增加PTH水平、活化肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）、增加IR，导致高血压及左心室肥大、代谢综合征、糖尿病、全身炎性疾病、增加动脉粥样硬化及心血管疾病［22］。VDR在血管平滑肌及内皮细胞存在，刺激这些维生素D受体，可抑制平滑肌细胞增殖。维生素D通过抑制肾素基因表达来调节RAAS。如阻断维生素D受体基因，对RAAS过度刺激后可引起高血压及心肌肥大。活化的维生素D能调节炎性指标如白介素－2，γ干扰素及运铁蛋白在mRNA水平的表达。维生素D通过它的受体，在抗血栓及维持炎症体内平衡中起重要作用［23］。对PCOS妇女的研究也表明维生素D水平和CVD危险因素间存在负相关，这些因素包括收缩压和舒张压，葡萄糖，C－反应蛋白、甘油三酯、总胆固醇及瘦素［15］。对PCOS妇女的观察性研究（n＝206）发现，有代谢性综合征的妇女比无代谢综合征 妇 女 的25（OH）D 水 平 低 （17．3ng／ml vs．25．8ng／ml，P＜0．05）［15］。有一项随机双盲对照研究［24］评价阿托伐他汀对PCOS患者血清25（OH）D的作用，结果发现，阿托伐他汀每天20mg共服三个月，PCOS妇女的25（OH）D水平从基础值45．9nmol／L增加到60．8nmol／L，而在安慰剂组，它的基础值为44．8nmol／L，三个月后（41．8nmol／L）没有明显改变，说明他汀类可增加PCOS妇女的维生素D水平。增加的25（OH）D值明显与高度敏感的C－反应蛋白的减少有关，但与总胆固醇、甘油三脂、HOMA－IR或FAI无关［24］。

六、维生素D与PCOS妇女的生育

有很多证据表明维生素D在生殖功能方面起重要作用。在卵巢、内膜及胎盘中发现有VDR存在。维生素D缺乏伴钙调节失常，致PCOS妇女的卵泡发育受阻、月经失调及不孕［7］。对84例不孕妇女（8例PCOS）进行IVF的研究发现，血清和卵泡液中的维生素D水平高的妇女易妊娠，作者认为维生素D是IVF周期成功的独立预测因素［25］。另一项对91例（123个周期）无排卵不育的PCOS妇女采用克罗米芬（CC）刺激的前瞻性研究提示，在CC刺激后，25（OH）D水平低者，卵泡发育率及妊娠率低下。如患者补充钙及维生素D，可有大的优势卵泡发育，可能与维生素D使PCOS的高雄激素血症得以缓解有关［26］。但 Aleyasin等［27］在82例接受辅助生殖技术治疗的不孕妇女中发现，血清和卵泡液中的25（OH）D水平和IVF结局无明显的相关性。迄今为止，尚无足够资料来正确评价维生素D在IVF治疗中的作用。

最近有一项对46例PCOS妇女的非对照的试验性研究［4］，每周给胆骨化醇20 000IU，共24周，25（OH）D 从（28．0±11．0）ng／ml增加到（51．3±17．3）ng／ml，不仅降低了空腹血糖及刺激后血糖水平，而且以前有月经失调的23例PCOS患者（占50%）改善了月经频率。

七、如何补充维生素D

2011年美国医学研究所（IOM）报告中，推荐25（OH）D水平至少要达到20ng／ml（50nmol／L）［28］，这是基于维生素D对骨健康的正效应。报告声称，70岁前每日要摄入600IU维生素D，70岁以上每日要摄入800IU维生素D。每日最高耐受量是4 000IU。如补充活性维生素D即α骨化醇每天补充0．5～1．0μg，如补充骨化三醇则每日需要0．25～0．50μg。元素钙每天需700～1 300mg，其中食物摄入400mg／d，故需补充500～600mg／d。

一般来说，每天补充维生素D 1 000IU增加25（OH）D 10ng／ml。血清维生素D水平不应超过50ng／ml（125nmol／L）。当 25（OH）D 水 平 超 过150ng／ml会有高钙血症、肾衰及血管钙化等中毒结果。考虑到缺乏维生素D对健康有多种有害影响，因此，补充维生素D使之达到足量状态是非常重要的，但也要避免过度治疗。

［1］Holick MF．Vitamin D deficiency［J］．New Engl J Med，2007，357：266－281．

［2］Lerchbaum E，Obermayer－Pietsch B．Vitamin D and fertility：a systematic review［J］．Eu J Endocrinol，2012，166：765－778．

［3］Patra SK，Nasrat H，Goswami B，et al．Vitamin D as a predictor of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome［J］．Diabetes Metab Syndr，2012，6：146－149．

［4］Wehr E，Pieber TR，Obemayer－Pietsch B．Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism and menstrual frequency in polycystic ovary syndrome women：apilot study［J］．J Endocrinol Invest，2011，34：757－763．

［5］Krul－Poel YH，Snackey C，Louwers Y，et al．The role of vitamin D in metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome：a systematic review［J］．Eur J Endocrinol，2013，169：853－865．

［6］Henry HI．Regulation of vitamin D metabolism［J］．Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25：531－541．

［7］Thomson RL，Spedding S，Buckley JD．Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome［J］．Clin Endocrinol，2012，77：343－350．

［8］Li HW，Brereton RE，Anderson RA，et al．Vitamin D dcficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome［J］．Metabolism，2011，60：1475－1481．

［9］Wild RA，Rizzo M，Clifton S，et al．Lipid levels in polycystic ovary syndrome：systematic review and meta－analysis［J］．Fertil Steril，2011，95：1073－1079．

［10］Sirmans SM，Pate KA．Epidemiology，diagnosis，and management of polycystic ovary syndrome［J］．Clin Epidemiol，2014，6：1－13．

［11］Carimina E，Lobo RA．Use of fasting blood to assess the prevalence of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome［J］．Fertil Steril，2004，82：661－665．

［12］Moran LJ，Misso ML，Wild RA，et al．Impaired glucose tolerance，type 2diabetes and metabolic syndrome：a systematic review and meta－analysis［J］．Hum Reprod Update，2010，16：347－363．

［13］Legro RS，Gnatuk CL，Kunselman AR，et al．Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome：a controlled study［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90：3236－3242．

［14］Hahn S，Haselhorst U，Tan S，et al．Low serum 25－hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2006，114：577－583．

［15］Wehr E，Pilz S，Schweighofer N，et al．Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome［J］．Eur J Endocrinol，2009，161：575－582．

［16］叶碧绿，杨海燕，赵军招，等 ．二甲双胍与复方醋酸环丙孕酮联合应用对多囊卵巢综合征患者内分泌及代谢的影响［J］．中华妇产科杂志，2001，38：745－748．

［17］Teegarden D，Donkin SS．Vitamin D：emerging new roles in insulin sensitivity［J］．Nutr Res Rev，2009，22：82－92．

［18］Pittas AG，Lau J，Hu FB，et al．The role of vitamin D and calcium in type 2diabetes．A systematic review and meta－analysis［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，92：2017－2029．

［19］Glintborg D，Anderson M，Hagen C，et al．Higher bone mineral density in Caucasian，hirsute patients of reproductive age．Positive correlation of testosterone levels with bone mineral density in hirsutism［J］．Clin Endocrinol（Oxf），2005，62：683－691．

［20］Panidis D，Balaris C，Farmakiotis D，et al．Serum parathyroid hormone concentrations are increased in women with polycystic ovary syndrome［J］．Clin Chem，2005，51：1691－1697．

［21］Yildizhan R，Kurdoglu M，Adali E，et al．Serum 25－hydroxyvitamin D concentrations in obese and non－obese women with polycysstic ovary syndrome［J］．Arch Gynecol Obstet，2009，280：559－563．

［22］Lavie CJ，Lee JH，Milani RV．Vitamin D and cardiovascular disease will it live up to its hype？［J］．J Am Coll Cardiol，2011，58：1547－1556．

［23］Amer M，Qayyum R．Relationship between 25－hydroxyvitamin D and all－cause and cadiovascular disease mortality［J］．Am J Med，2013，126：509－514．

［24］Sathyapalan T，Shepherd J，Arnett C，et al．Atorvastatin increases 25－hydroxy vitamin D concentrations in patients with polycystic ovary syndrome［J］．Clin Chem，2010，56：1696－1700．

［25］Ozkan S，Jindal S，Greenseid K，et al．Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization［J］．Fertil Steril，2010，94：1314－1319．

［26］Ott J，Wattar L，Kurz C，et al．Parameters for calcium metabolism in women with polycystic ovary syndrome who undergo clomiphene citrate stimulation：aprospective cohort study［J］．Eur J Endocrinol，2012，166：897－902．

［27］Aleyasin A，Hosseini MA，Mahdavi A，et al．Predictive value of the level of vitamin D in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，159：132－137．

［28］Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al．The 2011report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the institute of medicine：what clinicians need to know［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96：53－58．