参芪地黄汤加减治疗2型糖尿病合并膜性肾病30例临床观察※

孔令新 王艳云 田朝阳 李 莉

(北京市房山区中医医院肾病科，北京 102400)

近年来，2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)发病率不断增加，糖尿病肾病(diabetic nephopathy，DN)已成为我国最常见的继发性肾脏疾病之一。但DM患者出现蛋白尿或肾功能下降不一定就是DN［1］，有一部分是合并了其他肾脏疾病，两者的治疗方案及预后、转归完全不同。随着人们对DN的认识的深入及肾活检的开展，非糖尿病肾病(NDN)在 DM患者中的诊断率越来越高。有研究显示DM患者肾穿刺确诊NDN中膜性肾病(MN)占22%［2］。MN系一个以病理形态学诊断名词，其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧可见大量免疫复合物沉积，该沉积物局限于肾小球基膜的上皮侧，肾小球毛细血管袢增厚，是成人肾病综合征的一个常见病理类型。MN临床表现为肾病综合征，或无症状的蛋白尿或大量蛋白尿为主要表现，70%～80%呈肾病程度蛋白尿。单一的糖皮质激素治疗基本上无效，糖皮质激素联合免疫抑制剂的方案缓解率欠佳［3-4］，且激素及免疫抑制剂的副作用较大，临床患者常因药物副作用导致治疗失败或出现合并症而中断治疗。中医药治疗MN有着较好的疗效，尤其在防治激素免疫抑制剂副作用、缓解临床症状、提高缓解率及停药后减少复发等有着独特的优势。2009-01—2013-01，我们运用参芪地黄汤加减治疗2型DM合并MN 30例，并与西医治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2型DM诊断均符合1997年美国糖尿病协会标准，MN的典型病理特点为肾上皮下免疫复合物沉积，肾小球毛细血管袢增厚［4］。病理分期［5］:Ⅰ期，肾小球基底膜(GBM)基本正常，无明显增厚足突广泛“融合”，GBM外侧上皮下有小块的电子致密物沉积;Ⅱ期，GBM弥漫增厚，肾小球上皮细胞下多数排列有序的电子致密物沉积，它们之间有GBM反应性增生形成的钉突;Ⅲ期，肾小球基底膜内电子致密物被增生的GBM包绕，系膜基质增生，部分开始被吸收而呈现出大小、形态、密度不一致的电子致密物和透亮区;Ⅳ期，不同部位沉积的电子致密物溶解吸收，使基底膜呈不规则虫噬样;Ⅴ期:肾小球形态基本正常。不典型MN病理表现，除GBM增厚外，还有多种免疫球蛋白和补体沉积、多部位的电子致密物沉积、系膜细胞和基质增生等。并排除其他继发性肾脏病。辨证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)［6］中慢性肾小球肾炎的临床研究指导原则的中医证候分型标准分为脾肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚4型。

1.2 一般资料 全部60例均为我院肾病科住院(40例)及门诊(20例)患者，随机分为2组。治疗组30例，男17例，女13例;年龄38～63岁，平均(49.37±10.50)岁;病程3个月～10年，平均(5.33±1.24)年;MN病理分期:Ⅰ期、Ⅱ期及不典型MN分别为6例、15例、9例;辨证分型:脾肾气虚型23例，气阴两虚型7例。对照组30例，男18例，女12例;年龄37～62岁，平均(49.05±10.11)岁;病程3个月～9年，平均(5.02±1.15)年;MN病理分期:Ⅰ期、Ⅱ期及不典型MN分别为5例、15例、10例;辨证分型:脾肾气虚型22例，气阴两虚型8例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予激素联合环磷酰胺治疗［8］。初始治疗方案为盐酸泼尼松片(天津太平洋制药有限公司，国药准字H12020809)1 mg/(kg·d)或相当剂量的甲泼尼龙片(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020223)口服，2个月后激素开始减量，并联合注射用环磷酰胺 (山西普德药业有限公司，国药准字H14023686)0.6～0.8 g，静脉滴注，1个月1次，总量不超过8 g。同时根据病情辅给予血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)类药物，以利尿、抗凝及降脂等治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用参芪地黄汤加减。药物组成:生黄芪30 g，党参20 g，山茱萸10 g，生地黄30 g，茯苓20 g，土茯苓30 g，水蛭 3 g。咽喉红肿疼痛者加金银花、射干、蒲公英;水肿甚者加五皮饮;伴血尿者加紫草、白茅根、小蓟、三七粉;痤疮者加连翘、蒲公英、牡丹皮、制大黄;瘀血重者加川芎、丹参、益母草、桃仁;湿热重者加黄芩、白花蛇舌草、黄柏、车前草、石韦;纳呆、腹胀、大便溏者加白术、山药、焦麦芽、焦神曲;腰膝痠软、乏力重者加杜仲、何首乌、菟丝子、枸杞子。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均3个月为1个疗程，1个疗程后统计疗效。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后中医证候积分、24 h尿蛋白定量(24Upro)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(Cr)、糖化血红蛋白(HbAlc)及总胆固醇(TC)情况。

1.5 疗效标准

1.5.1 中医证候积分标准 包括本证中医症状:面肢水肿、少气乏力、腰脊痠痛、畏寒肢冷、食少纳呆、恶心及呕吐、便溏、目睛干涩、头晕、耳鸣、五心烦热、口干咽燥共12项，标证的相关症状:面色萎黄、面色白光白、面色黧黑或晦黯、皮肤疖肿疮疡、肌肤甲错、水肿、舌质紫黯、瘀斑瘀点等，在本虚的基础上按水湿、湿热、瘀血、湿浊证依据实际情况轻重计分，无此项则计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3 分［6］。

1.5.2 中医疗效标准 痊愈:中医临床症状、体征基本消失，证候积分减少≥95%;显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%;有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%;无效:中医临床症状、体征无改善甚至加重，证候积分减少≤30%。计算公式(尼莫地平法):［(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分］×100%［6］。

1.5.3 西医疗效标准 完全缓解:症状消失，尿蛋白阴性，多次测尿蛋白定量 ＜200 mg/24 h，血浆白蛋白 ＞35 g/L，6个月内无复发;显著缓解:多次测尿蛋白定量＜1 000 mg/24 h，血浆白蛋白＞35 g/L;部分缓解:多次测尿蛋白减轻且定量＜3 500 mg/24 h，血浆白蛋白有所改善;无效:尿蛋白定量及血浆白蛋白与治疗前无大变化或恶化［7］。

1.6 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组中医临床疗效比较 见表1。

表1 2组中医临床疗效比较 例

由表1可见，2组中医总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组西医临床疗效比较 见表2。

表2 2组西医临床疗效比较 例

由表2可见，2组西医总缓解率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2 组治疗前后中医证候积分、24Upro、Alb、Cr、HbAlc及TC比较 见表3。

表3 2组治疗前后中医证候积分、24Upro、Alb、Cr、HbAlc及TC比较±s

表3 2组治疗前后中医证候积分、24Upro、Alb、Cr、HbAlc及TC比较±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＞0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组(n=30)对照组(n=30)治疗前 治疗后中医证候积分(分) 30.09±6.83 13.72±8.42＊△ 30.11±6.36 17.36±7.37治疗前 治疗后*24Upro(mg) 7 990±4 030 2 250±1 860＊△ 7 380±4 100 4 050±1 760*Alb(g/L) 26.60±7.09 36.57±5.28＊△ 26.13±7.11 29.33±8.12*Cr(μmol/) 77.27 ±13.33 75.72 ±8.69＊＊ 77.11 ±13.21 76.27 ±8.70＊＊HbAlc(%) 8.39 ±1.69 7.56 ±0.97＊＊ 8.45 ±1.33 7.69 ±1.37＊＊TC(mmol/L) 7.54±1.49 7.42±0.56＊＊ 7.19±1.34 7.39±1.02＊＊

由表3可见，2组治疗后中医证候积分、24Upro均降低(P＜0.05)，且治疗组降低优于对照组(P＜0.05);2组治疗后Alb均升高(P＜0.05)，且治疗组升高优于对照组(P＜0.05)。

3 讨论

DM患者出现蛋白尿时，临床医生首先考虑的是DN的诊断，DN是DM最常见、最严重的微血管并发症之一，是肾衰竭的最常见原因之一。DM合并DN引发的终末期肾病(ESRD)已经是威胁DM患者生命的主要原因，在我国DN所致ESRD占总ESRD的8%左右［9］。在DN越来越受到重视的今天，有常常忽略NDN的可能。如果DM患者出现蛋白尿时，并非全部都是DN。如果DM患者合并NDN时被漏诊和误治，就会使本病快速进展恶化，使本该能够通过合理的免疫剂治疗得到长期控制和缓解的病情，进展成为肾病综合征和急、慢性肾衰竭，最终导致严重的不良后果。

近年来我科十分重视DM患者肾脏疾病的诊断与鉴别诊断，当DM患者出现一下情况时，积极进行肾穿刺确诊。①病史:DM病程较短(5年以内)。②血尿:蛋白尿合并血尿，镜下尿红细胞形态不均一。③微血管并发症证据不足:DM其他微血管并发症较轻(如糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变等)。与蛋白尿明显和肾功能不全较重不匹配。DN一般和糖尿病视网膜病变的程度一致。④如患者出现急性肾功能不全，或者慢性肾功能不全的快速坏转时，也要考虑到合并NDN的可能，原因是DN导致的肾功能不全的进展是个过程，速度较慢。

中医学认为，糖尿病(消渴)的病机前提是禀赋不足，脾肾虚弱［10］，这一观点已经得到了广泛的认识;由于MN属于肾脏病理诊断，故中医古籍中并无相关记载。患者往往出现的不同程度的水肿、泡沫尿、少尿、蛋白尿、乏力、食少纳呆等主要临床表现，可归于中医学虚劳、水肿、尿浊等范畴。聂莉芳教授认为，MN的基本病机为脾肾两虚，湿热内蕴，血瘀水停［11］。正如《素问·至真要大论》曰“诸湿肿满，皆属于脾”。肾为主水之脏，《素问·水热穴论》曰“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也，上下溢于皮肤，故为肿”。肾虚则水失所主而妄行，终致水湿外淫肌肤、内渍脏腑，从而出现面部四肢水肿、胸腹腔积液。脾主升清，若脾虚则精微失升而下陷;肾司封藏，肾虚则精微失藏而外泄，则又可导致蛋白尿。其次是湿热毒邪内蕴，胶着不化，湿热之邪阻碍三焦之决渎，气道为之不利，水湿内停而发为水肿。脾肾气虚，气不行血，血滞为瘀，或水湿内停，瘀血与水湿或湿热相合，湿瘀胶结，则使病情更为复杂和缠绵难愈。通过我们观察MN的病机多属本虚标实，脾肾两脏是MN的本虚，湿、热、瘀是MN的标实。患者病情迁延难愈，但随着激素用量的变化，其本证及兼证也随之变化。

我们观察的病例均为疾病治疗初期，治以补益脾肾、清热化湿、利水行瘀为法，以参芪地黄汤加减治疗。参芪地黄汤出自清代沈金鳌《沈氏尊生书·卷三·杂病源流犀烛·大肠病源流》，此方以六味地黄丸为基础，主要药物组成为:生地黄、牡丹皮、山茱萸、山药、茯苓、人参、黄芪、生姜、大枣。参芪地黄汤在肾脏病领域得到了广泛使用，研究证实，本方可显著改善患者水肿、乏力等临床症状和体征，有降低蛋白尿和血尿、降脂、降血糖及保护肾功能等作用［12］。我科在参芪地黄汤基础上加减化裁，以滋补肾阴为主，加入党参、黄芪益气固摄，基本方中以党参、黄芪为君药，健脾益气;山茱萸、生地黄共为臣药，助君药补肾养阴;茯苓、土茯苓共为佐药，辅佐君药以健脾补气，清利湿热;水蛭活血。诸药合用，共奏益气养阴、健脾补肾、清热利湿活血之功。

DM患者合并MN后证型变化多端，病情迁延，但随着激素用量的变化，其本证及兼证也随之变化，加之DM的基础病，后期极易脾肾气精消耗，血瘀水停。应用参芪地黄汤加减治疗，既针对病因又有整体调节，扶助正气，又可利水消肿，疗效较为满意，为DM合并MN的患者提供了更好的治疗思路。

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