贝伐珠单抗联合一线化疗晚期转移性结直肠癌的临床观察

高 雯，刘凌翔，朱蔚友，徐 静，束永前

结直肠癌是世界范围内的常见恶性肿瘤，其患病率近年来在国内呈逐渐上升的趋势。在初诊结直肠癌患者中约有25%为转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)，约有30%的早期结直肠癌患者手术后可能出现复发和转移。以化疗为主的综合治疗是目前转移性结直肠癌的主要治疗方法。其中一线化疗方案主要是氟尿嘧啶类(fluorouracil)加奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)或伊立替康(irinotecan，CPT-11)的联合化疗。近年来认为靶向药物如西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合一线化疗方案有益于mCRC的疗效。其中贝伐珠单抗是重组的人源化的针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的单克隆抗体，经过多项大样本临床研究证实对包括晚期结直肠癌在内的多种实体肿瘤疗效确切，故美国国家综合癌症网(NCCN)指南推荐将贝伐珠单抗联合FOLFOX、FOLFIRI和CapeOx治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗方案[1-2]。本研究通过回顾分析30例mCRC患者应用贝伐珠单抗联合一线化疗治疗的效果，在验证其有效性和安全性的基础上，进一步探讨其可能的靶点，作为下一步的研究方向。

1 资料与方法

1.1 病例选择 30例为2012年1月至2013年12月在我科进行初始治疗的mCRC患者，符合以下标准:(1)经组织病理学证实的mCRC(TNM分期为Ⅳ期)，包括初诊的mCRC和术后出现复发转移的患者;(2)有CT 或MRI 等影像学能够客观评价的可测量病灶;(3)患者生活质量PS评分(ECOG) 0～2 分，即可耐受全身化疗。(4)预计生存时间>3个月，肝肾功能及血常规基本正常;(5)排除以下情况后，接受贝伐珠单抗联合一线化疗: ①4周内接受手术治疗或预期接受手术治疗;②有脑转移;③有血栓或出血性疾病;④正在服用抗凝或抗血小板聚集药物者; ⑤合并完全性或不全性肠梗阻，活动性肠炎或炎症性肠病。患者具体情况见表1。

1.2 治疗方法 贝伐珠单抗(商品名：安维汀，罗氏制药公司，规格100 mg /4 ml，) 联合一线化疗。贝伐珠单抗剂量按NCCN指南推荐的5 mg/kg，每2周重复，或7.5 mg/kg，每3周重复。联合的化疗方案：18例联合L-OHP为主方案( FOLFOX方案或CapeOx方案)，12例联合CPT-11为主方案(FOLFIRI方案)。具体如下：(1)FOLFOX4:奥沙利铂85 mg/m2静滴d1+亚叶酸钙200 mg/m2静滴+5-Fu 400 mg/m2静脉推注，持续泵入5-Fu 600mg/m2，22 h d1～2，每2周1次。(2)CapeOx: 奥沙利铂130 mg/m2，静滴d1+卡培他滨1 000 mg/m2，口服，每天2次，持续14 d，21 d为1周期。(3)FOLFIRI方案：伊立替康(CPT-11)180 mg/m2静滴d1+CF 200 mg/m2静滴d1～2+5-Fu 400 mg/m2静脉推注，持续泵入5-Fu 600 mg/m222 h d1～2，每2周1次。一线方案的选择依据为根据指南并结合患者一般状况、基础疾病、潜在耐受力或毒副反应的预测、预期疗效、依从性以及社会经济状况等综合因素制定，所有化疗均按常规行预防呕吐处理，每周期开始前和结束后复查血常规、尿常规、生化、心电图等，期间定期复查上述指标。30例患者共治疗249个周期，平均每例治疗8.3个周期。对于2周方案的患者，至少治疗4个周期再行疗效评价(仅有1例患者2周期后出现明显进展症状，经影像学证实后，更换方案)，对于3周方案者，至少治疗2个周期再行疗效评判。

表1 30例mCRC患者的一般情况

1.3 观察指标 疗效评价根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)。完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。治疗期间详细记录病灶变化情况,客观有效率(ORR)为CR+PR(%)，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD(%)。无疾病进展生存期(PFS)：从患者接受治疗开始到观察到疾病进展或发生因为任何原因的死亡之间的这段时间，随访日期截至2014年10月1日。毒副反应按照美国国立癌症研究所常见毒性时间(NCI-CTC 3.0版)进行评价，分为0～Ⅳ度，每周期均进行毒副反应评定。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件进行数据统计分析。组间样本率比较对于临床观测指标(ORR及DCR)的比较采用双侧卡方检验，以P<0.05为差异具备统计学意义。PFS以Kaplan-Meier法计算并绘制生存曲线，中位PFS以寿命表得出。

2 结果

2.1 疗效评价 所有患者均随访完整，有2例死亡，死因均为肿瘤进展，与用药的毒副反应无关，其余28例生存至今。30例患者均接受了至少2个周期的治疗，最多者接受了14个周期治疗，均可评价临床疗效。30例中，无CR患者，PR 15例(50.0%)，SD 10例(33.3%)，PD 5例(16.7%)，ORR为50.0%，DCR为83.3%。具体疗效情况见表2。经卡方检验，贝伐珠单抗联合3种不同化疗方案治疗的ORR和DCR差异无统计学意义(P>0.05)。患者的临床基本参数(包括性别、年龄、病理、转移部位)与ORR和DCR之间的关联亦无统计学差异(P>0.05)。PFS为10.809个月(95%CI：4.079～15.921)(图1)。

表2 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效

图1 30例mCRC患者的无进展生存期(Kaplan-Meier曲线)

2.2 安全性观察 在所有的患者中，观察到的毒副作用均较轻，主要包括胃肠道反应和血液学毒副反应。其中消化道反应主要为恶心呕吐，4例联合CPT-11方案的患者可观察到迟发型腹泻，多为Ⅰ～Ⅱ级，对症处理后好转；Ⅰ～Ⅱ度肝功能受损2例，经保肝处理后，转氨酶恢复正常；骨髓抑制主要表现为粒细胞和(或)血小板减少，多为Ⅰ～Ⅱ级，其中Ⅳ度骨髓抑制仅2例，给予G-CSF等对症治疗后血象恢复正常，无因粒缺性感染死亡者。贝伐珠单抗相关毒副反应主要为：血压升高3例，其中1例患者血压一度到达210/100 mmHg，但经降压等对症处理后血压恢复正常；蛋白尿1例、鼻衄1例。未见动静脉血栓形成、胃肠穿孔及严重出血事件(致死性脑出血、肺出血和消化道出血)，未出现不能耐受治疗而中断贝伐珠单抗治疗事件。

3 讨论

全身化疗是mCRC患者综合治疗的主要手段。一线标准治疗主要包括5-Fu及其衍生物、第三代铂类及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等。传统的化疗方案以5-Fu为基础，其治疗的中位生存期在12个月左右;L-OHP或CPT-11为主的联合化疗较传统的5-Fu治疗，显著提高了近期有效率，延长了疾病进展时间，将mCRC患者的中位生存时间由12个月提高至18～21个月[3-7]。

随着基于分子靶标的个体化治疗的到来，新型的分子靶向治疗药物的临床应用，为mCRC患者带了更多的曙光。目前在一线治疗中引入的靶向药物主要包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗。肿瘤新生血管是肿瘤发生发展的基础，而VEGF是促进肿瘤新生血管形成的重要因素。近年来抗新生血管的基础和临床研究已成为肿瘤个体化诊治的新领域。目前的研究认为VEGF在多种结直肠癌细胞中高表达，临床研究亦发现50%～80%的结直肠癌组织中存在VEGF高表达，预示了较差的预后，体内外实验证明高表达VEGF与肿瘤细胞的侵袭性和转移相关。因此VEGF成为结直肠癌抗血管生成治疗的重要靶点[8]。

贝伐珠单抗是一种重组的人源化、人鼠嵌合的抗VEGF的单克隆抗体，能识别和抑制所有人源化VEGF的主要异构体。作用机制为封闭VEGF，阻断其与血管内皮细胞表面受体(如FLT-1和KDR等)的结合，从而阻止肿瘤新生血管，抑制肿瘤生长、迁延转移。目前的研究认为，化疗作用的局限性还和肿瘤血管结构上存在的缺陷相关，这些缺陷导致肿瘤血管的通透性增加、组织间隙压力增高，从而减弱细胞毒药物在肿瘤内的作用，而贝伐珠单抗通过和VEGF特异性的结合，改良肿瘤微血管结构，降低血管密度、改善血管通透性，使肿瘤血管正常化，增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，从而提高化疗效用[9]。AVF21079是贝伐珠单抗第一个Ⅲ期临床研究，基于该研究结果，贝伐珠单抗作为第一个被FDA批准的肿瘤血管生成抑制药物用于治疗mCRC。该研究显示，贝伐珠单抗与IFL方案联合应用，较单用IFL方案化疗可以明显提高治疗的有效率(44.8% vs.34.8%), 延长TTP(10.4个月 vs.7.1个月)、PFS(10.6个月 vs.6.2个月),中位生存期延长4.7个月(20.3个月 vs.15.6个月)，应用贝伐珠单抗组还降低了34%的死亡风险[10-11]。后续的研究继续分析了贝伐珠单抗联合奥沙利铂为主的方案，1 401例mCRC患者随机分为一线贝伐珠单抗或安慰剂联合XELOX，贝伐珠单抗或安慰剂联合FOLFOX，结果显示，贝伐珠单抗对比安慰剂，中位无进展生存期分别为9.4 个月和8 个月(危险比为0.83，P=0.002 3)[12]。2007年的一项Meta分析汇总了当时已发表的贝伐珠单抗一线联合化疗用于mCRC的临床获益。结果显示贝伐珠单抗联合伊立替康为基础的化疗和5-Fu/CF较单纯化疗可将OS提高4.7个月，且将PFS提高4.4个月。贝伐珠单抗联合5-Fu/CF亦可将PFS提高3.8个月[13]。随后的Ⅳ期试验显示，一线贝伐珠单抗联合CPT-11为主的化疗方案，RR达到44%，DCR更是达到90%，PFS和OS分别为11.1和22.2个月，且用药安全性佳[14]。研究结果还提示，对于一线化疗后进展的mCRC，二线治疗时推荐联用贝伐珠单抗[15]。随后的一项Meta分析[16]显示，贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗有显著的优势，OS延长8.6%，PFS延长17.1%。贝伐珠单抗联合不同的化疗方案在mCRC的全身治疗中具有明确优势，使得mCRC患者的中位OS从标准化疗的18～21个月进一步延长到超过24个月[16]。本研究结果显示，贝伐珠单抗一线联合化疗的ORR为50.0%，DCR为83.3%，PFS达到10.809个月(95%CI：4.079～15.921)，与上述研究结果相似。尽管本研究由于随访期限有限，未能得出OS结果，但结果已能在一定程度上验证和说明贝伐珠单抗联合一线化疗对mCRC的有效性。

贝伐珠单抗的作用原理不同于细胞毒药物，其不良反应主要是高血压(3%～16%)、蛋白尿(1%～2%)、动脉血栓形成(3.8%)、影响创伤愈合(1%～2% )、出血(2%～9.3%)和胃肠道穿孔(1.5%)。这些事件的严重程度大多为轻至中度，与化疗药物联用不会叠加毒性[17-18], 且多数事件表现为轻中度，经临床处理可控性良好。目前关于贝伐珠单抗和手术的共识为：最少应在术后28天才开始贝伐珠单抗治疗，且手术切口应完全愈合；在选择手术时，应暂停贝伐珠单抗治疗，这是基于贝伐珠单抗有影响伤口愈合和出血等考虑，也是基于贝伐珠单抗本身的半衰期和实验数据确定的，但关于这一点的总体安全性良好。也有报道认为肝转移瘤术前术后均可应用贝伐珠单抗治疗，并不增加术中出血、创口延迟愈合及影响肝脏再生等不良反应[19]。本组观察显示，贝伐珠单抗联合化疗安全可靠，出现的毒副作用多为Ⅰ～Ⅱ度，与其他文献[17-18]报道的一致。30例中3例出现贝伐珠单抗治疗相关性高血压，其中Ⅲ～Ⅳ度高血压仅1例，降压药可良好控制；出现短暂的鼻衄1例，轻度蛋白尿1例，未见贝伐珠单抗所致的血栓形成、消化道穿孔和严重出血反应，这可能与本组病例数相对较少有关，但同时也验证了严重不良毒副反应发生率低的结果。

mCRC的一线靶向药物还有针对EGFR的西妥昔单抗，与贝伐珠单抗一直存在着一线用药之争，2014年最新的ESMO大会结果公布了CALGB/SWOG 80405的最新结论，所有mCRC均需要检测RAS状态，在RAS野生的患者(野生认为对西妥昔单抗敏感)，一线化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗，均获得超过30个月的生存[20]。但FIRE-3研究显示，和贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗给RAS野生型mCRC患者带来了8.1个月的生存获益[21]。不难看出，mCRC一线靶向之争愈演愈烈，但相比于抗EGFR治疗，目前尚缺乏明确的靶标可以预测抗VEGF疗效，如果这个靶标在将来可以确立，那么通过RAS和抗VEGF的靶标的检测，便可以筛选出抗EGFR治疗的患者和抗VEGF治疗的患者。总之，贝伐珠单抗作为血管内皮生长因子的单克隆抗体，一线联合化疗对mCRC患者的治疗具有良好的效果，且毒副反应发生率低，程度较轻，患者耐受性良好。本组病例数虽然有限，但和国内外的研究数据相符，我们相信随着基于分子的个体化治疗的进一步发展，贝伐珠单抗的新的适应证和收益靶人群的进一步明确，一定会为肿瘤抗血管生长因子治疗领域的发展带来更多希望。

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