岩白菜素的生物活性的研究进展

2014-04-07 02:50田憬若谭秀山吴婷婷孙惜时谈甜甜任娇
食品研究与开发 2014年5期
关键词:过氧化衍生物脂质

田憬若,谭秀山,吴婷婷,孙惜时,谈甜甜,任娇

(1.扬州大学旅游烹饪(食品科学与工程)学院,江苏扬州225127;2.新疆职业大学烹饪与餐饮管理学院,新疆乌鲁木齐830013;3.桂湖职业技术学院,江苏昆山215332)

岩白菜素(bergenin),又称岩白菜内酯、矮茶素、虎耳草素,分子式为C14H16O9,白色疏松针状结晶或结晶性粉末,易溶于甲醇,微溶于水、丙酮及乙醇。Garrean[1]在1880年就从虎尔草科植物中提取分离出了岩白菜素,但是直到1958年才完成其结构测定[2]。中药岩白菜为民间常用药,最早载于清《分类草药性》,具有滋补强壮、止血、止咳等功效[3]。岩白菜素是岩白菜的主要有效活性成分,因其有止咳作用,被《中华人民共和国药典》收为镇咳祛痰药,目前己制成片剂用于临床治疗[4]。本文对近年来岩白菜素生物活性的研究进展情况进行综述。

1 岩白菜素的保肝活性

Kim 等[5]利用在野梧桐(Mallotus japonicus)中提取的岩白菜素对大鼠肝细胞进行了保肝活性测试。实验证明岩白菜素可以明显减少四氯化碳中毒肝细胞中谷丙转氨酶和山梨醇脱氢酶的代谢,以及通过调节谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶的活性,满足四氯化碳损伤肝细胞对谷胱甘肽的需要。岩白菜素通过提高细胞中谷胱甘肽的含量和活性,抑制脂质过氧化自由基的释放,从而起到缓解大鼠四氯化碳肝中毒的作用。

Lim等[6]用1.5 mmol/L的D-半乳糖酰胺损伤大鼠肝细胞继续培养14h后加入岩白菜素,发现100μmol/L的岩白菜素可以减少62%谷氨酸丙酮酸转氨酶和50%的山梨醇脱氢酶的释放,促进RNA的合成,修护D-半乳糖酰胺对肝脏造成的损伤,从而起到保肝护肝的作用。

用50、100、200 mg/kg的剂量给予小鼠岩白菜素,在第12个小时和第36个小时分批次给小鼠注射含四氯化碳的橄榄油溶液造成肝损伤的实验结果显示,连续给小鼠灌喂岩白菜素在很大程度上提高了血清中天冬氨酸氨基转移酶、山梨醇脱氢酶和γ-谷氨酰转肽酶活性,从而缓解四氯化碳肝中毒的症状。同时岩白菜素可降低谷胱甘肽S-转移酶和谷胱甘肽还原酶的活性,使四氯化碳肝中毒恢复正常[7]。进一步研究发现,岩白菜素的衍生物亦有保肝护肝活性[8]。

2 岩白菜素的抗氧化活性

Maduka等[9]利用从Sacoglottis gabonensis树皮中分离出来的岩白菜素给药于大鼠,研究岩白菜素对脂质过氧化反应及组织中的抗坏血酸含量的影响。实验结果表明,岩白菜素能明显抑制2,4-二硝基苯腙(2,4-DNPH)引起的组织中抗坏血酸的减少,从而对早期观察到的脂质氧化具有重要的作用。此外,Maduka[10]等腹腔注射2,4-DNPH形成大鼠脂质过氧化模型,3 d后给大鼠脂质过氧化模型灌喂缅茄树皮粗提物和岩白菜素。3 h后,检测大鼠中脑、肝脏及血液中的D-葡萄糖的含量和血液中的氧化应激反应。结果表明,该提取物对脑的D-葡萄糖具有保护作用,对抑制2,4-DNPH和酒精中毒效果更显著,由此说明岩白菜素对2,4-DNPH和酒精中毒引起的组织损伤具有抗氧化修复作用,与此同时对消除血液和代谢过程中氧化剂的副作用也有一定的作用。

Takahashi等[11]从野梧桐(Mallotus japonicus)中获得岩白菜素,通过测试发现岩白菜素对DPPH自由基和超氧化物阴离子有较好的清除作用,抗氧化作用显著。通过与多种脂肪酸的结合修饰异岩白菜素的糖键,可以增强其抗氧化活性。合成的岩白菜素衍生物中,岩白菜素-11-己酸酯要比相同摩尔浓度儿茶酚的抗氧化活性更强。

蒲含林[12]通过对小鼠脑组织缺血/再灌注损伤实验发现,岩白菜素可通过抑制缺血/再灌注损伤引起的小鼠脑组织中脂质过氧化产物含量的升高,从而有效地抑制缺血后脑组织发生的脂质过氧化应激反应。同时,对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系产生的超氧阴离子自由基也有明显的清除作用。Zamarrud等[13]发现从Rivea hypocrateriformis中提取的岩白菜素、异岩白菜素的混合物对DPPH自由基由有明显的清除作用。其中,单独测试岩白菜素对DPPH自由基的清除率为81.8%,而混合物的清除率为84%,虽然岩白菜素单独作用和与其它衍生物联合作用,其抗氧化活性都极强,但是由于联合作用对DPPH自由基的清除并没有明显提高,因此可说明其混合物的抗氧化作用主要归咎于岩白菜素的作用,进而也可说明岩白菜素的衍生物的抗氧化能力不及岩白菜素。

Srinivasan等[14]利用从肉荚云实(Caesalpiniadigyna)植物根中提取出的含有岩白菜素的提取物进行体外抗氧化活性研究。体外抗氧化研究显示此提取物对DPPH自由基、ABTS自由基、羟自由基、NO、过氧化氢都有显著的清除作用,可以防止脂质过氧化。

郝志云等[15]运用硫代巴比妥分光光度法研究岩白菜素对过氧化脂质的抑制作用及·OH引起的DNA(脱氧核糖核酸)氧化损伤的保护作用。实验结果表明,浓度为0.4 mg/mL岩白菜素对脂质过氧化的抑制率接近77%,对·OH引起的DNA氧化损伤产生MDA(丙二醛)的抑制率为76.40%,具有良好的抑制脂质过氧化和保护·OH引起的DNA氧化损伤的作用。

Kumar等[16]用岩白菜素作用于链脲霉素-烟酰胺致糖尿病大鼠,发现大鼠肝脏中过氧化脂质水平下降,超氧化物歧化酶、过氧化氢酶含量上升,表明岩白菜素存在较强的抗氧化性。

另外,Maduka等[17]认为,因为岩白菜素具有抗脂质氧化作用,因此可作为新型食品添加剂用于植物油的生产,从而达到延长植物油保质期的作用。

3 岩白菜素的抗炎及免疫调节活性

拜山佰等[18]用常规免疫药理学实验方法对足趾肿胀小鼠进行岩白菜素免疫调节测试。结果表明,连续灌喂岩白菜素 125、250、375 mg/kg 7 d~8 d,可提高小鼠血清溶血素含量;增强绵羊红细胞(SRBC)诱发的小鼠迟发型超敏反应;提高血清溶菌酶含量和全血白细胞的吞噬功能。通过体内给药体外法测定,发现可提高〔3H〕-TdR参与PHA(植物血球凝集素)与脂多糖(LPS)诱导的T、B淋巴细胞转化,并且可以提高小鼠脾细胞产生白细胞介素-2。此外,岩白菜素尚可逆转环磷酰胺对血清溶血素形成的抑制。从而证实岩白菜素可提高免疫力。

Nazir等[19]通过静脉注射佐剂创建小鼠关节炎模型,给小鼠关节炎模型每日灌喂岩白菜素(5、10、20、40、80 mg/kg)1次,连续给药12 d。通过流式细胞仪检测,岩白菜素能抑制促炎的TH1(细胞免疫)细胞的产生,同时促进抗炎的TH2(体液免疫)细胞生长。进一步对岩白菜素的衍生物进行研究发现,岩白菜素及其衍生物都具备调节小鼠体内TH1和TH2细胞因子平衡的作用,但在相同的剂量水平上,岩白菜素衍生物要比岩白菜素的抗炎作用更强。

黄丽萍[20]以二甲苯诱导小鼠耳肿胀和小鼠肉芽肿胀研究岩白菜素的抗炎作用。用120、240 mg/kg的岩白菜素对二甲苯引起的耳肿胀小鼠灌胃,发现对小鼠的耳肿胀具有良好的抑制作用,对纽扣致小鼠肉芽肿也有明显的抑制作用。从而,可说明岩白菜素具有很强的抗炎作用。

Shah[21]等利用Mallotus philippenensis的粗浸膏提取出岩白菜素及其15种衍生物,均具有较强的抗炎活性。其中,在1 μmol/L的剂量点,几种混合岩白菜素衍生物的抗炎活性明显要比同等剂量的岩白菜素和抗炎药吲哚美辛的抗炎活性更强。此外,100 μmol/L含岩白菜素的粗提物对3T3细胞不呈现细胞毒性。

4 岩白菜素的抗菌活性

Prithiviraj[22]用实验证明了岩白菜素对链格孢属、镰刀菌属、弯孢属和白粉属真菌的生长具有抑制作用。岩白菜素在15 μmol/L和125 μmol/L的剂量点均可以使潮湿镰刀菌(Fusarium udum)和豌豆白粉菌(Erysiphe pisi)的孢子萌芽受到完全的抑制。在2000 μmol/L的剂量点,岩白菜素可以使室温下培养的处于接种后期的白粉菌受到抑制,其抑制效果与 1000 μg/mL的多菌灵或 2000 μmol/L的硫磺水溶液相同,这种抑制作用是通过抑制菌丝的伸长和次级菌丝生长实现的。

Saulo[23]实验所用岩白菜素提取自亚马逊丛林中的一种用于治疗炎症和妇科病的植物。用柱层析法得到该植物的乙酸乙酯部溶液,过葡聚糖LH-20柱和60FLASH的硅胶柱并用核磁共振鉴定得到岩白菜素。实验证实,岩白菜素对三种酵母菌Candida albicans,C.tropicalis和C.guilliermondii的最低抑制浓度分别为 14.9、14.9、29.8 μmol/L。此外,岩白菜素对丝状真菌、黄曲霉菌、构巢曲菌均有抑制作用,但是对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌无抑制作用。

Raj[24]用 125、250、500 μg/mL 剂量的盾柱木(Peltophorum pterocarpum)花的甲醇粗提物分别培养细菌和真菌。在37℃条件下培养24 h后用显微镜观察发现,125 μg/mL的上述粗提物,对真菌的生长有明显的抑制,对细菌生长有一定的影响。X衍射从上述甲醇提取物分离纯化出岩白菜素继续试验,实验结果表明岩白菜素对丝状真菌的生长有明显的抑制作用,但对大部分细菌无抑制作用。

多项研究结果均得出:岩白菜素的抗菌活性只表现在对真菌菌丝的伸长和次级菌丝生长的抑制,而对细菌的生长并无作用,从而说明岩白菜素只具备抗真菌的活性。

5 糖尿病的预防作用

蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种可以调节胰岛素敏感性的蛋白质酪氨酸磷酸酶。通过抑制PTP1B的活性可以增加胰岛素的分泌从而使继发性糖尿病的病情得以抑制[25]。Li等[26]在紫金牛(Ardisia japonica)中提取出包括岩白菜素在内的16种化合物。通过体外实验表明,岩白菜素在157 μmol/L的剂量点对PTP1B可起到半数抑制作用。

Kumar等[27]用链脲霉素-烟酰胺诱导大鼠糖尿病(口服葡萄糖耐量试验鉴定),给糖尿病模型大鼠灌胃2.5、5、10 mg/kg岩白菜素,在0、7和14 d时分别测试大鼠空腹血糖、血脂、抗氧化物酶和肝糖原水平,并在14 d后对大鼠胰脏组织进行病理学研究。实验结果表明,每个剂量水平,大鼠的血脂含量都有所下降,其中用10 mg/kg岩白菜素灌喂的糖尿病大鼠血糖水平明显下降。但所有的剂量水平都对肝糖原的含量均无明显影响。肝脏中过氧化脂质下降,超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶含量上升,表明岩白菜素存在较强的抗氧化活性。胰脏组织病理学研究表明,岩白菜素对胰脏的β细胞有再生作用。因此,岩白菜素可通过降低脂质过氧化和血清脂质水平、提高SOD和过氧化氢酶活性,从而发挥预防继发性糖尿病的功效。

6 抗病毒活性

Sonia[28]等用甲醇提取紫金牛(Ardisia japonica)的地上茎部分,提取出含有岩白菜素的三萜系混合物,将混合物用于体外培养的被HIV-1MN病毒感染的C8166细胞中,并发现对HIV-1MN病毒感染的C8166细胞体系有微弱的抑制作用。通过对提取物活性的鉴定,从中提取出异岩白菜素,在37℃下与HIV-1MN病毒共同培养60 min,可以将病毒的感染性降低99%。当岩白菜素被部分甲基化或全甲基化时都会使抗HIV病毒作用减小。

Bessong[29]等发现Peltophorum africanum的根茎干部分的甲醇提取液可抑制HIV-1病毒的RNA-DNA聚合酶(RDDP)和逆转录酶(RT),甚至在浓度值为3.5 μg/mL时即可对HIV-1病毒的RDDP和RT达到半数抑制。进一步从上述提取物中提取出岩白菜素,发现岩白菜素对HIV-1病毒的RT和整合酶(IN)活性有微弱的抑制作用,从而说明岩白菜素只具有微弱的抗病毒活性,这一发现也与Sonia[20]等的研究结果一致。

Zuo[30]对黑蕊虎耳草(Saxifraga melanocentra)的有效成分进行提取,利用该植物提取物的乙酸乙酯部作用于丙型肝炎病毒(HCV病毒),发现其对HCV病毒具有较大的抑制活性。利用甲醇分离提取物的乙酸乙酯部得出岩白菜素进行进一步体外抗HCV病毒实验。通过酶联免疫吸附实验发现,大于 1000 μmol/L的岩白菜素可以使HCV NS3的丝氨酸蛋白酶达到半数抑制。

7 岩白菜素的其他活性

7.1 对神经元的保护作用

Takahashi等[11]用无血清DMEM培养基培养氮气损伤的大鼠皮层神经元细胞5 d,细胞全部死亡,但加入1 μmol/L~10 μmol/L的岩白菜素可以明显增加细胞的存活率。并且,在培养基中加入10 μmol/L的岩白菜素,可以明显降低氮气对皮层神经元细胞的伤害,使细胞形态基本维持正常,避免了大鼠皮层神经元细胞因活性氧的缺乏而死亡,从而证实了其预防神经元死亡和保护神经元的作用。

蒲含林[12]认为,岩白菜素可以使脑组织内钙负荷降低,对神经细胞的膜结构破坏减少,从而保持膜结构的通透性,减少水肿,起到保护神经元的作用。因此,清除自由基、抑制脂质过氧化反应、保护细胞结构和功能的完整性被认为是岩白菜素保护脑缺血再灌注损伤引起的神经损伤的作用机制之一。

7.2 抗心律不齐作用

Pu等[31]给氯化钡诱导心律不齐的小鼠灌喂0.2、0.4、0.8 mg/kg的岩白菜素,小鼠的心率得到明显的恢复。以0.4 mg/kg和0.8 mg/kg的剂量灌喂大脑冠状动脉闭塞的小鼠,可以看到小鼠大脑冠状动脉闭塞有了明显的改善。用0.8 mg/kg的剂量给家兔灌喂岩白菜素,可以使家兔的心房纤维性颤抖阀值从1.34 mV提高至1.92 mV。从而证实了岩白菜素抗心律不齐的生物活性。

7.3 岩白菜素对胃溃疡的预防作用

Abe等[32]给予诱发性胃溃疡小鼠一定剂量岩白菜素发现,岩白菜素可以抑制促进胃酸分泌和增强胃动力的乙酰胆碱的分泌,在30 mg/kg的剂量点,岩白菜素对预防压力性胃溃疡有显著的效果。从而得出结论,岩白菜素对预防胃溃疡有较好的效果。

Geol等[33]从Flueggea microcarpa中提取岩白菜素,给非幽门结扎和阿司匹林诱发的胃溃疡小鼠和豚鼠口服岩白菜素,结果显示岩白菜素对胃溃疡有明显的保护作用;同时,研究还利用人的结肠粘膜研究前列腺素的释放,发现岩白菜素与前列腺素释放之间存在较高的浓度依赖作用。

7.4 对络氨酸酶的抑制作用

Zhang等[34]研究显示,野梧桐的水提物对牛的肾脏腺的络氨酸羟化酶具有抑制作用,再对水提物中的岩白菜素和去甲基岩白菜素抑制络氨酸酶活性研究,结果表明岩白菜素和去甲基岩白菜素对牛的肾脏腺的络氨酸羟化酶的抑制率分别为29%和53.4%。这可以说明,岩白菜素和去甲基岩白菜素对络氨酸酶有抑制作用。

7.5 促进创伤愈合的作用

干燥过的Astilbe thunbergii的根茎部分一直被用于刀伤、动物咬伤、冻伤、烧伤以及化脓性皮炎或皮肤炎症的治疗。Kimur等[35]利用此植物根茎的乙醇提取物研究其对小鼠烧伤创面愈合的作用。除此以外,还对此乙醇提取物进行进一步提取,得到5,7-二羟基色原酮-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、岩白菜素和落新妇甙三种化合物。研究结果表明,包括岩白菜素在内的三种化合物都具有一定的促进烧伤创面愈合的作用。

7.6 镇痛作用

岩白菜素可抑制醋酸刺激腹腔粘膜引起的痛觉反应,减少小鼠的扭体次数,能明显缩短注射甲醛所致小鼠舔后足的时间,从而具有较好的镇痛作用[20]。

8 总结与展望

8.1 总结

岩白菜素在虎耳草科植物、紫金牛科植物中普遍存在,如岩白菜(Bergenia purpurascens)、厚叶岩白菜(B.crassifoloa)、百两金(Ardisia crispa)等。湖南医学院药理学教研组用电刺激猫喉上神经引咳后,对其分别进行腹腔注射和灌喂岩白菜素,结果显示两种方法进行的体内试验都证实了岩白菜素具有明显的止咳作用;再将氢氧化胺引咳的小鼠用250 mg/kg的岩白菜素灌喂,发现止咳效果比25 mg/kg止咳药物磷酸可待因强[36]。大量临床试验也证实岩白菜素具有消炎镇痛、止咳平喘的作用,在临床上常作为止咳、消炎药的有效成分用于治疗咳嗽、急慢性气管炎、十二指肠溃疡等病症。近年来,岩白菜素的保肝护肝活性、对继发性糖尿病的预防作用、免疫调节作用先后被提出。岩白菜素的这些新的生物活性,有可能使岩白菜素的临床应用范围更加广阔。并且研究表明,目前岩白菜素的临床治疗剂量无成瘾性,这也是其一大优势。

8.2 展望

在今后的研究中,利用化学合成、结构修饰、微生物转化等方式对岩白菜素进行合成或转化,可以改善生物利用度、扩大岩白菜素的来源、增加岩白菜素衍生物的种类、增强岩白菜素某些生物活性,或使之具备新的生物活性,如:

1)用脂肪酶催化醇解岩白菜素生成3,4,10,11-岩白菜素四乙酸盐,提高抗氧化及抗菌活性[37]。

2)用多种脂肪酸与虎耳草苷结合修饰其糖键,合成正岩白菜素11-己酸酯,可具备比儿茶酚更强的抗氧化活性[11]。

3)运用结构修饰的方法得到的岩白菜素衍生物的止咳、祛痰活性要比岩白菜素本身的活性更强[38]。

4)利用岩白菜进行选择性磺酰化和曼尼希反应得到的岩白菜素衍生物亦有镇痛活性,优势是改善了岩白菜素在生物体内的利用度,从而避免了岩白菜素口服吸收差的这一缺陷[39]。

5)通过青霉菌Penicillium crustosum YZ01对岩白菜素进行生物转化可得到岩白菜素衍生物,其总抗氧化活性及对脂质氧化物的抑制率均强于岩白菜素[40]。

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