药用凝胶剂的研究进展

马维娜，谷福根

0 引言

药用凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。作为一种新剂型，药用凝胶剂已成为近年来制剂领域研究的热点之一，且在临床使用中也逐渐凸显出其优势。本文就药用凝胶剂的特点与分类、处方组成与优化、质量评价、皮肤黏膜毒性及刺激性评价、临床应用及上市产品情况等进行介绍，旨在为该制剂的研发与临床应用提供重要参考依据。

1 凝胶剂的特点及分类

凝胶剂具有生物相容性好、吸收起效快、生物利用度高、制备工艺简单、稳定性好、质地均匀、涂展性好、易于使用、不污染衣物、外形美观等特点。部分凝胶剂还具有缓释、控释作用[1]。根据用药后产生吸收作用或局部作用，凝胶剂可分为全身用和局部用凝胶剂；按使用部位可分为皮肤用、口腔用、眼用、鼻用、阴道用、直肠用凝胶剂[2]；按药物分散状态可分为溶液型、混悬型、乳状液型凝胶剂。混悬型凝胶剂可有触变性，静止时形成半固体，而搅拌或振摇时成为液体。

2 处方组成及优化

凝胶剂能否发挥最大的疗效，除了药物本身的理化性质外，处方的组成与配比也十分重要。除了主药以外，凝胶剂的基本处方组成主要为凝胶基质、吸收促进剂，此外，还需加入pH调节剂、保湿剂、防腐剂等。此外，处方组成确定后，需要对各组成的用量进行优化，筛选出最佳配方，才可以制备出稳定性更好、疗效更高的凝胶。

2.1 常用基质

2.1.1 卡波姆(Carbomer) 卡波姆是一种全合成聚丙烯酸化合物，其结构中含有大量羧基，具有一定酸性，可形成生物黏附性很强的凝胶基质，该过程在低温条件下就可以进行[3]。在制备凝胶过程中，常需要加入碱中和。无机碱中和剂有氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱可选择三乙醇胺、乙二胺、月桂胺等[4]。例如，宋洪涛等[5]选择卡波姆940为基质制备复方酮康唑凝胶剂，将卡波姆20 g加入适量纯化水，充分溶胀；取HP-β-CD 200 g，水中溶解；酮康唑10 g，加入适量无水乙醇，在搅拌条件下逐滴加入1 mol/L盐酸至完全溶解，在35 ℃、800 r/min的条件下，将上述药物溶液逐滴加入到HP-β-CD溶液中(约15 min)，将硫代硫酸钠10 g加入到溶液中，并将溶液pH值调至4以上，另取甘油100 g和PEG400 50 g混匀，将丙酸氯倍他索0.25 g溶解于此溶液中；包合完全后，将丙酸氯倍他索加入包合液，搅匀；将该混合液和硫酸新霉素水溶液加入卡波姆溶液，充分搅拌，最后用三乙醇胺调pH值为5.5，加水至1 000 g。结果所制备凝胶剂外观透明，均匀细腻，易于涂展，稳定性良好。

2.1.2 羧甲基纤维素钠(CMC-Na) CMC-Na是一种具有粘合、助悬、增稠、乳化、缓释作用的纤维素衍生物[6]。吴雪梅等[7]制备了奥沙普秦(OXP)凝胶剂。处方：OXP 1 g，CMC-Na适量，PEG-400 20 mL，乙醇20 mL，甘油10 mL，0.1 mol/L氢氧化钠溶液加至100 g。制备方法：取处方量的甘油、乙醇、PEG-400、OXP，加入适量的氢氧化钠溶液，搅拌，使OXP溶解，搅匀。再取CMC-Na撒在液体表面，使之溶胀搅匀，再用氢氧化钠溶液加至100 g，搅匀即得OXP凝胶剂。所制凝胶剂黏度适中，稳定性良好。

2.1.3 其他高分子聚合物 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、HPMC、甲壳素及其衍生物等聚合物均可作为凝胶基质应用于外用凝胶的研制[8-9]。微乳液凝胶是将微乳液加入到凝胶基质(天然高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料)中，这种凝胶不会因长期贮存而导致表面活性剂浓度升高，产生皮肤刺激性，更适宜作为经皮给药载体。Basu等[10]在制备盐酸文拉法辛鼻用凝胶剂时，以5%海藻酸钠为基质制备的鼻用凝胶剂的控释时间可长达12 h。

2.2 吸收促进剂 皮肤的屏障作用是影响药物发挥疗效的关键因素，在凝胶剂处方中加入吸收促进剂，可促进药物渗透，从而提高药物的吸收率。常见的吸收促进剂有月桂氮卓酮、薄荷脑、β-环糊精衍生物等。Fang等[11]研究了丁卡因凝胶剂中乙醇和薄荷脑对药物渗透性的影响，分别制备了4种不同处方的药物凝胶，即不含乙醇、含5%薄荷脑、含70%乙醇、含5%薄荷脑+70%乙醇，采用Franz扩散池研究药物经小鼠皮肤渗透性，采用von Frey试验评价小鼠体内镇痛作用，并进行了随机对照双盲试验，评价制剂对人志愿者疼痛的疗效。结果显示，含5%薄荷脑+70%乙醇的凝胶剂的麻醉起效时间最短，麻醉时间最长，麻醉效果最强，其不仅促进药物的经皮渗透性，还提高了丁卡因的镇痛效果。赵泉等[12]制备了阿替洛尔(ATN)鼻用凝胶，以卡波姆941为基质、二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)与聚山梨酯80为吸收促进剂、丙二醇为保湿剂，研究发现，在诸多因素中，DM-β-CD对释药量的影响最大。

2.3 处方优化

2.3.1 正交设计试验法 正交试验通过将各因素与不同水平间的组合，减少了试验的次数，以其高效的特点而被用作制剂处方筛选的重要试验设计方法。刘铭佩等[13]采用正交试验设计优化复方环丙沙星凝胶处方，选取盐酸环丙沙星、卡波姆940、甘油、三乙醇胺的处方用量作为影响因素，以凝胶的稳定性为评价指标，采用四因素三水平正交试验，筛选出处方最佳配比：盐酸环丙沙星0.3%，盐酸达克罗宁1%，地塞米松磷酸钠0.1%，马来酸氯苯那敏0.25%，薄荷脑2%，卡波姆940 1%，氮酮1%，甘油7.5%，三乙醇胺2.0%，吐温80 0.2%，羟苯乙酯0.3%，蒸馏水加至100%。

2.3.2 均匀设计试验法 均匀设计是通过回归方程来分析并预测，并在预测后用试验来进一步验证制剂的最佳处方与制备工艺条件[14]。郭咸希等[15]采用均匀设计筛选尼美舒利脂质体凝胶剂的最佳处方，选取类脂/药物质量比、pH、温度、水化时间作为影响因素，每个因素取6个水平，采用均匀设计表(U64)安排试验，最后筛选出最佳处方及制备工艺：取卵磷脂480 mg、胆固醇240 mg、维生素E 12 mg，置于茄形瓶中，加入氯仿20 mL溶解，另将尼美舒利30 mg溶解于10 mL甲醇中，与前述溶液混合均匀，于50 ℃水浴中用旋转蒸发器减压蒸发至形成薄膜，然后加入10 mL磷酸盐缓冲液(pH=6.5)，振摇15 min，将膜全部洗下，再于25 ℃水浴中旋转水化30 min，即得。

3 凝胶剂的质量评价

3.1 一般质量项目检查 通常包括外观、药物含量、涂展性、物理及化学稳定性等指标。例如，余国祥等[16]制备了呋麻鼻用凝胶并考察了其体外质量。首先按照《中国药典》2010年版二部中有关凝胶剂项下规定的检查项目，考察了药物凝胶的基本性质，同时也进行包括耐热耐低温试验、离心试验、光照试验、加速试验、留样观察等稳定性研究。最后采用高效液相色谱法(HPLC)测定了主药呋喃西林和盐酸麻黄碱的含量。

3.2 体内质量评价 药物制成凝胶剂后，通常需完成动物或人体内的药动学及生物利用度研究，以评价其体内吸收情况及临床疗效。例如，王晓辉等[17]制备了以泊洛沙姆为基质的扑热息痛温度敏感直肠凝胶，并以家兔进行了体内药动学的研究。将12只家兔随机分成4组，以30 mg/kg的剂量分别直肠给予扑热息痛温度敏感凝胶剂、S-40酯栓剂、普通栓剂、普通凝胶剂，于不同时间静脉取血，采用HPLC法测定血药浓度，计算药动学参数。结果发现，扑热息痛温度敏感凝胶的Cmax及AUC均高于其他3种制剂(P<0.05)。刘志东等[18]采用微渗析技术完成依诺沙星眼用缓释凝胶剂在家兔体内的药动学研究。在家兔眼内植入微渗析探针，以依诺沙星滴眼液作为对照，局部给予药物凝胶剂后，测得其峰浓度为对照组的3.9倍以上，AUC为对照组的3.8倍以上，相对生物利用度为389.6%。Bhangdia等[19]观察甲硝唑凝胶与甲硝唑溶液对粪肠球菌脓肿乳磨牙的疗效。将20例原发性下颌第二磨牙分叉脓肿患者随机分成2组，分别给予3%甲硝唑凝胶、0.5%甲硝唑溶液，结果表明，甲硝唑凝胶组平均菌落形成单位总体减少96.39%，明显优于药物溶液组(P<0.01)。

4 皮肤黏膜毒性、刺激性考察

毒性及刺激性评价是凝胶剂研制中至关重要的环节之一。董芙蓉等[20-21]制备了芷冰鼻腔原位凝胶，并对其鼻黏膜纤毛毒性进行了考察。采用在体蟾蜍上颚黏膜纤毛为模型，以生理盐水为阴性对照，记录给药后纤毛持续运动时间，计算凝胶剂纤毛持续运动时间相对百分率。结果显示，药物凝胶作用30、60 min时，纤毛持续运动的相对百分率分别为96.6%、95.8%，表明其对纤毛运动基本无影响。张青青等[22]考察了壮药香花护乳凝胶剂对皮肤的刺激性。将该凝胶剂涂于家兔背部完整及破损去毛皮肤，以空白基质为对照进行单次及多次皮肤刺激性试验。结果涂药部位皮肤无红斑、皮肤粗糙等刺激反应，表明其对皮肤无明显刺激性，安全性良好。Patel等[23]优化了丙酸氯倍他索微乳凝胶的处方，并考察了该微乳凝胶的皮肤刺激性，使用电子显微镜对皮肤组织进行观察与扫描。研究发现，优化后微乳凝胶对皮肤的刺激性远小于市售其他基质的外用制剂，且药物的经皮渗透性增强。

5 临床应用

5.1 鼻用凝胶剂 人体鼻腔黏膜表面积大，血管与毛细淋巴管丰富。一些药物经鼻腔给药后迅速吸收起效，可避免肝脏首过效应，同时更适合脂溶性较高的药物的吸收[24]。鼻用凝胶剂在鼻黏膜停留时间较其他鼻用制剂长，生物利用度较高。马萍等[25]研制了复方氯麻鼻用凝胶剂(瑞利敏)，处方：氯雷他定、麻黄碱、卡波姆934P及羟苯乙酯。将54例变应性鼻炎患者随机分为2组，研究组28例给予瑞利敏，对照组26例给予呋麻液，治疗2周。以喷嚏、流涕、鼻塞的症状及体征消失作为疗效指标，结果瑞利敏组的疗效优于对照药组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。习丹等[26]制备了复方莫昔沙星凝胶滴鼻液，处方：盐酸莫昔沙星、盐酸麻黄碱、氯化钠、甲基纤维素、2.5%硼砂溶液等。选取112例鼻炎患者，结果显示，痊愈88例，有效19例，总有效率为95.9%。

5.2 眼用凝胶剂 传统眼用制剂为滴眼液、眼膏、眼部注射剂等，因泪液及眨眼等保护机制会冲走部分药物，故需多次给药来维持药物浓度[27]。眼用凝胶剂具有较高黏度，可延长药物眼内滞留时间，减少药物流失，从而提高生物利用度。曹春英等[28]制备了更昔洛韦眼用凝胶，处方：更昔洛韦、卡波姆940NF、甘油、氯化钠、羟苯乙酯等。杨熙等[29]观察该眼用凝胶治疗单纯疱疹性角膜炎(HSK)的临床效果。选取62例HSK患者，治疗组32例给予更昔洛韦眼用凝胶，对照组30例采用药物滴眼液，治疗14 d。治疗组总有效率高于对照组(96.9%vs.86.7%，P<0.05)。Faraldi等[30]制备了含0.15%透明质酸钠、1%黄原胶及0.3%奈替米星的眼用凝胶，并以2～3 d的闭塞补丁加用5 d 0.3%奈替米星眼药膏作为对照，观察药物制剂对外伤性角膜擦伤的临床疗效。结果显示，该药物凝胶剂可减少闭塞补丁的时间长度。

5.3 皮肤用凝胶 外用制剂，如软膏剂、乳膏剂、酊剂等，易带来涂抹不匀、污染衣服、药物吸收迟缓等问题。外用凝胶剂无油腻感、易于涂抹、释药快，更适宜外用。李劲鸿[31]以中药银杏叶类提取物(EGB)为主药，制备了复方银杏凝胶剂。处方组成：EGB、人参皂苷、卡波姆940、氮酮、甘油、丙二醇、三乙醇胺、尼泊金乙酯、乙醇等。选取140例痤疮患者，治疗组100例给予EGB凝胶剂，对照组40例给予净螨痤疮膏，治疗40 d。结果治疗组总有效率高于对照组(95.0%vs.77.5%，P<0.05)。张灼锐等[32]制备盐酸特比萘芬凝胶剂，处方：特比萘芬、卡波姆、PEG400、丙二醇、吐温80、EDTA-2Na、乙醇、异噻唑啉酮、三乙醇胺等，选取122例体、手癣患者进行临床研究。研究组给予1%盐酸特比萘芬凝胶，对照组给予1%盐酸特比萘芬乳膏，治疗1周。结果药物凝胶剂对各种癣的治愈率均高于乳膏剂组。

5.4 阴道用凝胶 阴道属于腔道给药，阴道用凝胶可维持局部pH值在正常范围，且多为亲水性凝胶，有利于药物吸收。应用于阴道的水凝胶辅料主要是黏着性聚合物，如聚丙烯酸类阳离子聚合物(如壳聚糖)、聚尿烷等[33]。于虹[34]以苦参总碱为主药、羧甲基纤维素钠为基质、甘油为保湿剂与促渗剂，制备了苦参凝胶剂，并进行临床疗效观察。选取180例阴道炎患者，以甲硝唑泡腾片作为对照药，比较二者治疗滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎及混合型阴道炎的疗效差异。治疗组与对照组的细菌性阴道炎的治愈率分别为91.3%和66.7%，混合性阴道炎的治愈率分别为92.7%和63.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；滴虫性阴道炎的治愈率分别为92.3%和90.6%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

5.5 直肠凝胶剂 凝胶剂具有生物黏附性，使药物不易流失，提高了药物的生物利用度，且更易于从肛门给药，大大减少了给药时的异物感，从而提高患者顺应性。小儿哮喘直肠凝胶剂由麻黄、前胡、制半夏、旋覆梗、平地木、蒲公英、大青叶、金银花等组成。冯怡等[35]对该制剂的辅料及促渗剂进行了研究，结果显示，以5%丙烯酸树脂为凝胶基质，1.5%氮酮与1.5%油酸作为混合促渗剂制备的凝胶最优。姜之炎[36]考察了儿童哮喘直肠凝胶剂对小儿哮喘的疗效，选取30例哮喘发作期的患儿，给予直肠凝胶剂治疗。结果显示，临床控制5例，显效8例，有效13例，总有效率为86.67%。

5.6 口腔凝胶 口腔用药需要载药量大、快速起效且在口腔滞留时间较长的制剂，而口腔用凝胶可满足上述要求。郭玉峰等[37]制备了替硝唑口腔凝胶剂并进行疗效观察。处方：替硝唑、聚乙烯醇-124、丙二醇、氮酮、乙醇等。选取165例各种牙病患者，随机分为2组，治疗组85例给予替硝唑口腔凝胶，对照组80例给予冰硼散，4 d为1个疗程。结果显示，替硝唑口腔凝胶、冰硼散的总有效率分别为98.8%、97.5%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；但口腔凝胶组的显效率高于对照组(96.5%vs.75.0%，P<0.01)。侯振伟等[38]制备了布洛芬牙用缓释凝胶并观察其疗效。处方：布洛芬、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、N-甲基-2-吡咯烷酮。选取慢性牙周炎患者30例，给予布洛芬缓释凝胶治疗，分别于治疗前及治疗后2周、4周评价疗效，结果各项临床指标均有显著性改善。

6 结语

尽管药用凝胶剂具有许多优点，但由于载药量及药物渗透能力的限制，目前凝胶剂主要用做外用制剂，用于局部治疗，而用于全身性治疗的药物凝胶剂产品数量较少。此外，现有凝胶剂基质材料数量非常有限，可选择范围小，导致至今仍无具有长效缓释等特殊性能的凝胶剂产品上市。因此，对药用凝胶剂研究工作的广度与深度亟待进一步加强。随着对凝胶剂基础研究与应用研究的不断深入，期待更多的药用凝胶剂产品研发成功，更好地服务于广大患者。

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