5-羟色胺及其受体研究进展

周航宇，姜淮芜，王明佳

(泸州医学院，四川泸州646000)

5-羟色胺(5-HT)是一种吲哚衍生物，最早在血清中发现，又名血清素，广泛存在于哺乳动物中，且在大脑皮层和神经突触内含量高，是一种抑制性神经递质。在外周组织中，5-HT是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。5-HT可以经单胺氧化酶催化成5-羟色醛和5-羟吲哚乙酸，随尿液排出体外。它作为神经递质和血管活性物质，广泛分布在周围组织和中枢神经系统中，在感觉运动、心血管功能、呼吸、睡眠以及食欲等多方面发挥着重要的作用［1］，是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质。5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用，5-HT受体(5-HTR)分型复杂，到目前为止，在哺乳动物中已发现14个5-HTR亚型，7个亚家族，即5-HT1R～5-HT7R，5-HT通过激动不同的5-HTR亚型，产生不同的药理作用［2］。现就5-HT及其受体研究进展作一综述。

1 5-HT及其受体在人体的分布及作用机制

5-HT是一种重要的信号分子和神经递质，参与多种精神活动的调节，与精神疾病的关系较为密切。5-HT在外周组织中较少研究，主要是由消化系统中胃肠道嗜铬(EC)细胞摄取色氨酸，在胞质内经过一系列酶促反应后生成，并储存于囊泡内。当肠道受到刺激后，可使EC细胞释放5-HT并与受体亚型结合，这些受体主要位于肠道神经元、肠平滑肌细胞和EC细胞，它们参与了很多生理过程，比如肠道运动、内脏感觉及上皮分泌等［3］。

在中枢系统中，有关5-HT的研究主要集中在5-HT1、5-HT2、5-HT3以及 5-HT6。其中，5-HT1A、5-HT1E、5-HT2A、5-HT3已经成为精神分裂症病因学研究的热点［4］。有研究表明，5-HT1A与焦虑、酒精依赖、冲动行为、精神分裂症以及药物代谢的个体差异等有关。5-HT1B主要分布在纹状体中，其次为基底节、下丘脑、黑质、垂体及新皮层，它是一种自身受体，位于突触前，主要调节5-HT的合成、释放［5］。在冠状血管和脑动脉及神经节中，5-HT1D分布较为丰富，发挥舒张血管的调节作用，所以选择性5-HT1D激动剂可能有助于预防心肌梗死，并且成为治疗偏头痛的新药。迄今为止，有关5-HT1E及其基因与精神、胃肠道疾病之间关系的报道较少。5-HT1E受体只与5-HT有较高的亲和力，弥散分布在大脑皮层，因此，它与各种精神活动可能有一定关系［6］。5-HT1F受体与3H标记的5-HT有较强的亲和力，它主要分布在大脑前额第5层的大锥体细胞，在周围组织中，它主要分布于子宫和肠系膜。关于5-HT2A的研究，主要探讨它与抑郁、自杀以及精神分裂症的关系，但尚未获得明确的结论。在动物实验中，5-HT2A拮抗剂被证实有抗焦虑的作用，某些抗精神病药如利培酮也与其有关。易传安等［7］动物实验发现，5-HT2A受体广泛分布于海马CA1、CA2以及CA3区，并且可以接受外来5-HT神经递质的调控。在脊髓及大脑的不同部位均可检测到5-HT2B受体的表达［8］。与其他5-HT1的转导机制不同，5-HT2C受体并不是通过G蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶的活性，而是通过激活磷脂酶C，促进磷酸肌醇水解，进而启动细胞反应而起作用。动物实验证明，长时间使用丙咪嗪可以引起鼠脑内5-HT2C密度增加［9］。人类发现5-HT2受体已经有30多年，通过很多实验研究，较为详细地了解了5-HT2受体的分子构成、组织分布、药理学及生理学功能，临床上5-HT2受体相关药物已被用于精神分裂症、抑郁症等精神性疾病的治疗。而通过与兴奋性G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，从而启动细胞反应的是5-HT6，它与非典型抗精神病药以及多种抗抑郁药具有较高的亲和力。选择性作用于5-HT6的药物也许会成为新型精神病药研究的又一个新方向［10］。

对于5-HT在外周组织中的相关研究也比较多。杨仙珊等［11］实验研究发现，5-HT2A受体阻断剂酮色林，明显抑制大鼠肝大部切除术后的肝脏再生，表明5-HT具有一定的促进肝再生的作用，其中5-HT2A受体则是传导信号的重要受体之一。5-HT2B受体广泛分布于外周组织中，高表达于心脏、骨骼、脂肪组织、肠道、卵巢、子宫、睾丸、肝脏、肾脏、肺脏、血管平滑肌、胰腺、气管、脾脏、胸腺、甲状腺、前列腺、唾液腺等组织中。有研究发现，5-HT2B受体在膀胱移行细胞癌中表达水平很高［12］。在人类结肠组织中，5-HT与5-HT2B受体结合发挥了收缩结肠的作用［13］，5-HT2B受体在胃癌组织中的表达还未见文献报道。5-HT3受体大量分布在肠神经元中，尤其是局部含有P物质的肠道传人神经元中［14］。它主要分布在人结肠的肌间神经丛中，较少量分布在肌层、黏膜层，而在豚鼠结肠中未发现有分布［15］。在大鼠的胃肠道中，5-HT3R主要分布在肌间神经丛以及黏膜下神经丛的神经元上，特别是在神经元浆膜附近、环行和纵行肌纤维以及黏膜和黏膜下的神经纤维上，很少量分布于Cajal间质细胞和EC［16］。释放在局部的5-HT与5-HT3R发生作用，增加神经介导的胃肠运动和分泌，并且引发内脏痛觉的刺激。激活5-HT3R后产生一系列反应，比如细胞膜的去极化和增加细胞内Ca2+浓度，兴奋中枢、外周神经元，调节释放神经递质，从小肠的EC中释放5-HT，淋巴细胞的Ca2+内流，并且参与催吐的调节和炎症反应［17］。5-HT4R在胃肠道很多细胞内都可以发现，包括EC、平滑肌细胞、分泌细胞以及神经细胞。胃肠道的5-HT4R激活腺苷环化酶，使cAMP产生量增加，从而激活cAMP依赖性蛋白激酶A，使钾离子通道关闭和膜发生去极化，继而开放电压敏感性钙通道。随着Ca2+内流的增加，进一步激发其他在胃肠道运动和感觉中起到重要作用的神经递质的释放，如降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质(SP)以及乙酰胆碱(Ach)等，从而影响胃肠道动力以及内脏感觉。另一方面，cAMP诱导的细胞内Ca2+水平的降低，亦可使胃肠道和血管松弛，说明激活5-HT4R可减少时相性收缩，加强推进性运动，减短肠通过时间，降低内脏的痛阈［18］。有关5-HT5基因与神经系统、消化系统疾病的研究尚未见报道。5-HT7R存在于肠道神经元、平滑肌细胞。有研究［19］发现，5-HT7R可调节肠道平滑肌松弛，推测过度刺激此受体后，可引起环形肌顺应性增加以及压力感受阈值降低，从而引发肠易激综合症(IBS)等功能性肠道疾病。有研究发现，5-HT2B受体差异性表达于不同的IBS亚型中，说明IBS不同亚型的发病机制不尽相同［20］。于建勋等［21］研究发现，5-HT在萎缩性胃炎和胃癌的胃液中含量很高。5-HT及其受体存在于人肝细胞癌中，它们在肝癌细胞中皆定位于胞质，并且分布的范围大体一致，靠近胞膜处表达强阳性，提示肝癌细胞可能存在自分泌5-HT的机制，尤其是5-HT及5-HTR表达阳性的肝癌细胞有较强的增殖活性［22］。

2 5-HT及其受体与临床疾病的关系

5-HT因其广泛分布于神经系统及外周组织中，与神经精神相关性疾病关系的研究较为透彻，而在外周组织中虽已检测到高表达，但研究尚不深入。何兰杰等［23］对比实验研究发现，5-HT及其2型受体在糖尿病性勃起功能障碍(ED)的发生中具有一定的作用。白崇峰等［24］在去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠中，通过5-HT2B受体阻断剂的作用发现，5-HT2B受体参与了去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚的进程。张冲等［22］发现，5-HT及其受体在肝癌以及癌旁组织中，免疫反应阳性细胞呈棕褐色，细颗粒状，背景不着色或略显淡黄色，差异较为明显，它们的定位和分布区域基本一致，阳性物质存在于胞质，靠近胞膜处着色较深，而胞核呈空泡状，未见阳性物质的表达。提示5-HT及5-HTR表达阳性的肝癌细胞具有强烈的增殖活性。近些年来，对外周组织5-HT及其相关受体的关注度越来越高，而且这方面的研究也已取得了一些进步。随着对肝脏疾病发病机制认识以及外周5-HT相关系统作用研究不断深入，以5-HT相关系统的研究作为新靶点，有望成为研究新型有效治疗肝脏疾病药物的新思路［25］，从而改善非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肝纤维化，促进肝脏再生。有研究结果发现，在调节舌下神经元兴奋性的过程中，5-HT2R起着重要作用［26］，通过兴奋舌下运动神经元，增加发放冲动，无论大鼠是否存在上气道狭窄，均可明显增加颏舌肌的张力［27，28］，让上气道不容易塌陷，从而改善睡眠呼吸暂停。钟益珏等［29］研究发现，5-HT2R激动剂、拮抗剂都可改善SD大鼠的睡眠呼吸暂停，并且在睡眠效率和睡眠结构中无明显作用，提示5-HT2R有可能成为研究治疗睡眠呼吸暂停综合征药物的新靶点。5-HT作为中枢及外周神经系统的重要神经递质，与癫痫的发病存在着密切的联系，部分机制也已得到广泛的研究，尤其是5-HT2C受体与5-HT3R，大量研究结果证实它们在癫痫发病中起到了重要作用［30］。临床对比研究发现，正常膀胱组织中未见5-HT2BR阳性表达，而在25例膀胱移行细胞癌组织中，5-HT2B受体高表达有23例，阳性率为92%。膀胱移行细胞癌组织中的5-HT2B受体表达阳性率与正常膀胱组织比较差异有统计学意义。在抗抑郁研究中，5-HT转运体起着重要作用，在行为学上 5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7受体配体药物均表现出抗抑郁的作用［31］。近年来，虽然全球胃癌发病率和病死率已经显著下降［32］，但胃癌病死率仍位居癌症死因的第2位［32～36］。目前对胃癌发生、发展相关因素的研究很多，而5-HT及其受体与胃癌的相关研究较少，5-HT与癌组织关系尚不清楚，有研究发现胃癌组织中5-HT 过表达［37］。方艺等［38］研究发现，胃癌高分化组5-HT表达水平显著高于低分化组，提示胃癌组织的分化程度与5-HT水平有一定的关系，但未涉及相关受体与胃癌临床分期、分型的具体关系。

3 前景及展望

5-HTR种类较多，部分受体及亚型已得到一定的研究。在神经系统中的研究较多，它们与抑郁症、癫痫、精神分裂等疾病有一定关系，在外周组织中，如心肌肥厚、IBS、结肠癌、肝脏疾病、膀胱癌、阴茎癌等中有一定表达，但5-HTR与胃癌的发生、发展的相关性研究较少。近年研究表明，5-HT2B受体在恶性肿瘤中表达，参与肿瘤的形成，但具体机制尚不清楚，至今该受体在胃癌细胞表达的相关报道甚少。为此，通过对临床诊断为胃癌患者的肿瘤组织进行5-HT2B受体表达的检测，并将其与临床表现之间的相关关系进行分析;通过免疫组织化学技术检测胃癌组织中5-HT2B受体的表达情况，分析其与肿瘤分期、分化程度、组织学分型、浸润深度及淋巴结转移之间的关系;并在胃癌患者胃液中测定5-HT2B，对不同消化道重建方式胃液(术中、术后)中5-HT2B受体测定的差异进行比较;可用于了解5-HT2B受体在胃癌组织中的定位以及与胃癌发生、发展的关系，可能为临床胃癌的诊疗和预后判断提供新的思路。

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