地西他滨联合CAG方案治疗急性髓系白血病22例

费海荣，李 颖，王媛媛，张希远，史春雷，王 玲

(青岛市中心医院，山东青岛266000)

复发、难治性急性髓系白血病(AML)是血液病治疗的难题，其再缓解率及长期生存率低，病死率高，且治疗手段有限［1］。地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞嘧啶)是一种天然脱氧胞苷酸的腺苷类似物，在骨髓增生异常综合征(MDS)治疗中有明显优势，近年来相继应用于白血病的治疗。2010年12月～2014年1月，我们采用地西他滨联合CAG方案治疗AML 22例，取得较好效果。现报告如下。

资料与方法:复发、难治性及转化的AML患者22例，男12例，女10例;年龄18～72岁，其中＜60岁13例，≥60岁9例。根据染色体核型情况判断预后，中等预后16例(中等组)，高危6例(高危组)。复发性AML［完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞0.05，或髓外出现白血病细胞浸润］7例，难治性AML［①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR;②第1次CR后6个月内复发者;③第1次CR后6个月复发、经原方案再诱导化疗失败者;④2次或2次以上复发者;⑤髓外白血病持续存在］6例。MDS转化6例，原发性血小板增多症(ET)转化为AML 1例，骨髓纤维化(MF)转化为AML 2例。22例患者均予地西他滨联合CAG方案治疗:地西他滨20 mg/m2，1次/d，连用5 d;阿克拉霉素10 mg/m2，1次/d，连用8 d;阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，连用14 d;粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg，1 次/d，白细胞 ＞20 ×109/L 时停用。1个疗程后判定疗效［CR标准为①无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。②血红蛋白≥100 g/L(男)或≥90 g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，分类中无白血病细胞。③原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原始单核细胞+幼单或原始淋巴细胞+幼淋细胞数＜5%，红细胞及巨核系正常);部分缓解(PR):骨髓中原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(或原始单核细胞+幼单或原始淋巴细胞+幼淋)＞5%而＜20%;或临床症状、血象两项中有一项未达到完全缓解者;未缓解(NR):骨髓象、血象及临床症状3项均未达到上述标准者］，按WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度标准判定不良反应。

结果:CR 9 例(40.6%)，PR 6 例(27.2%)，NR 7例(31.8%)。中等组中 CR 6 例(37.5%)，PR 4例(25%)，高危组中 CR 3例(50%)，PR 2例(33.3%)。不良反应主要为骨髓抑制及继发感染。发生Ⅳ度血液学不良反应12例(54.5%)，外周血白细胞计数最低值的中位值为0.56(0.01～2.62)×109/L，外周血血小板计数最低值的中位值为9(4～32)×109/L，Ⅲ～Ⅳ级感染9例，Ⅱ度胃肠道反应4例，无Ⅲ～Ⅳ级出血、恶心、呕吐和肝肾功能损害。

讨论:复发、难治性AML目前常用氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(FLAG)方案［2］、大剂量Ara-C、米托蒽醌或柔红霉素、依托泊苷等方案治疗，虽然缓解率高，但不良反应多，化疗相关病死率高，尤其老年患者多难以耐受。

DNA甲基化是人类肿瘤发生中最常见的表观修饰之一［3～5］。所谓 DNA甲基化是指 DNA复制后，在DNA甲基化转移酶的介导下，催化腺苷甲硫氨酸的甲基转移到DNA分子中形成5-甲基胞嘧啶，从而生成甲基化的DNA。甲基的引入，并没有改变DNA序列，但却改变了基因的空间结构，从而影响了DNA与蛋白质分子的结合，进一步导致基因转录失活和可遗传基因的表达受抑，最终可能出现突变甚至癌变［6］。地西他滨是一种天然的脱氧胞苷酸的腺苷类似物，在胞苷类似物5位嘧啶环上进行修饰，形成特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，从而逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，达到治疗肿瘤的作用。其低浓度时能抑制DNA高甲基化和抑癌基因的激活，高浓度时能通过细胞毒作用杀死瘤细胞［7］。地西他滨的去甲基化作用对于已处于低甲基化状态的其他基因影响不大，不会加重基因组的不稳定性。

1995年日本学者提出用CAG方案治疗AML。该方案使用G-CSF使白血病前体细胞从G0期进入细胞周期，小剂量的阿糖胞昔联合阿克拉霉素对白血病前体细胞有杀伤作用。由于此方案的有效性及安全性，在中国和日本已广泛用于高危 MDS及AML 患者，尤其是老年患者［8，9］，其化疗耐受性好，不良反应轻，近期治疗反应率好，但长期生存情况有待进一步研究。本研究采用地西他滨联合CAG方案治疗复发、难治性及转化的 AML，结果显示40.6%的患者获得CR，总体有效率为67.8%。其中染色体中等组37.5%的患者获得CR，总体有效率为62.5%，染色体高危组50%的患者获得CR，总体有效率为83.3%。不良反应为骨髓抑制，Ⅳ度血液学不良反应发生率为54.5%，Ⅲ～Ⅳ级感染发生率为40.9%，Ⅱ度胃肠道反应发生率为18.2%，无Ⅲ～Ⅳ级出血、恶心、呕吐和肝肾功能损害。可见，地西他滨联合CAG方案治疗复发、难治性及转化的AML患者安全有效，可作为此类患者治疗方式的一种选择。但由于本研究病例数较少，远期疗效仍需大样本、多中心、双盲、对照和随机临床实验进一步探讨其最佳给药方式、药物剂量，以达到最佳疗效。

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