多拉菌素的研究进展

徐美佳，胡志松

（1.黑龙江职业学院，哈尔滨 150080；2.山东省荣成市成山畜牧兽医站，山东 荣成 264321）

多拉菌素是大环内酯类抗寄生虫药，其以基因重组的阿维链霉菌新菌株为发酵生产菌，加入前体物质环已羧酸而合成的一种阿维菌素类抗生素，是阿维菌素（AVM）的第3代衍生物。多拉菌素是目前治疗和预防体内线虫和体外寄生虫（节肢动物）效果最优秀的抗寄生虫药物之一。

1 结构和理化性质

多拉菌素化学名称为25-环乙烷基-5-O-去甲基-25-去（1-甲丙基）阿维菌素B1。分子式为C50H74O14，相对分子质量为899.11，熔点为116～119℃。其脂溶性高，易溶于有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、1，2-丙二醇、二甲基亚砜、乙酸乙脂、乙酸异丙酯等，在水中溶解度低（0.000 6～0.000 9 mg·L-1）；对酸敏感，如果用稀酸处理，则会引起C-13上二糖基断开。

2 作用机制

γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，可以抑制动物的活动。多拉菌素可以使γ-氨基丁酸（GABA）的作用加强，从而提高突触后细胞的正常休止电位，阻碍神经刺激传递至肌肉，寄生虫会因肌肉不能收缩产生麻痹而被驱除[1]。昆虫的GABA受体主要存在于中枢神经系统和神经肌肉联结点处，对于哺乳动物而言，GABA主要分布于中枢神经系统内，家蝇与哺乳动物相比，其对阿维菌素类杀虫剂的敏感程度增加615～714倍，且具有很高的选择性，在正常使用剂量下，安全性较好。

3 药代动力学研究

多拉菌素的药物代谢动力学特征不仅受溶剂变化的影响，同时也受种属差异性的影响。Lanusse等对牛皮下给药多拉菌素进行研究，以200μg·kg-1体重的剂量注射，药代动力学参数为达峰时间（Tmax）为 7.68±0.00 h、血浆药物浓度（AUC）627 ng·d-1·mL-1、血浆消除半衰期（t1/2β）为14.5±1.20 d，并且将伊维菌素（IVM），莫西菌素（MXD）和多拉菌素（DRM）3种药物做了对比，结果表明，在驱虫作用上DRM显著低于MXD（DRM达峰时间144 h，MXD为8 h）（P＜0.05），但在体内消除时间上显著高于其他（P＜0.05）[2]。Toutain等也在牛体内比较了DRM和IVM的药代动力学参数，试验结果表明，多拉菌素较伊维菌素在预防寄生虫感染方面效果更持久[3]。Escudero等在山羊体内比较了DRM和MXD的药物代谢动力学规律，试验结果表明，MXD的最大血药浓度（Tmax）达到较早，但DRM最大血药浓度Cmax和AUC全部低于MXD[4]。Carceles等比较了DRM和MXD在山羊奶中的药动学规律，试验结果显示，MXD在山羊奶中的残留量远高于DRM[5]。Gokbulut等和Perez等分别给马口服DRM、IVM及MXD后进行药代动力学比较，结果都显示DRM、IVM药物的Cmax和Tmax无显著差别，但DRM的血浆消除半衰期却长于MXD[6-7]。Vesna等对多拉菌素皮下注射绵羊体内的药代动力学规律进行了研究，其在血浆和牛奶中的Cmax分别为22.8和31.1μg·mL-1，Tmax分别为3和5.5 d，约有给药剂量1.6%的DRM进入乳汁排泄[8]。张继瑜等对多拉菌素在猪体内的药代动力学进行研究，按DRM 300μg·kg-1体重分别静脉注射给药和肌肉注射给药于猪体内，试验结果表明，采用肌肉注射给药时，DRM具有吸收分布较快、体内分布容积大、消除迟缓及生物利用度相对较高等特点；同时也认为DRM的长效性主要受自身特性影响，受给药途径和使用溶剂的影响不大[9]。

周绪正等报道，多拉菌素驱杀猪体内线虫和体外血虱效果可靠，驱杀效果可用药物的血浆药物动力学特性来解释[10]。张萍等对犬单剂量皮下注射多拉菌素300μg·kg-1BW后的药代动力学进行研究，主要药物动力学参数为：t1/2ka为（0.58±0.13）d，t1/2β为（4.78±0.31）d，Tmax为（2.00±0.29）d，Cmax为（20.29±2.04）[11]。另外刘向明等对多拉菌素在猪粪便中的残留消除规律的研究中发现，多拉菌素的排泄个体差异相对较大，与伊维菌素在猪粪中的排泄情况相一致，这可能与动物营养状况、生理、药物在体内的代谢等相关[12]。Pérez等研究结果表明，羊患胃肠道寄生虫病会影响多拉菌素在粪便消除模式[13]。

4 抗虫谱与毒理学研究

多拉菌素具有非常广泛的抗寄生虫谱，共有3纲12目73属寄生虫对DRM敏感[14]。临床应用较广，可应用于牛、马、猪、犬、猫等多种哺乳动物的寄生虫感染，但多拉菌素对寄生虫的驱杀作用因受感染的动物而异。对牛的消化道线虫、肺蠕虫、眼虫、蛆、牛鄂虱、蜱、螨和牛皮蝇幼虫等寄生虫具有较好的驱除效果[15-16]。其对猪、羊、犬等动物的体内和体外寄生虫均有良好的驱除作用，但对动物体内的绦虫无效；其对猪后圆线虫和蛔虫的驱杀作用为100%，对食道口线虫为96.3%；对犬感染蠕形螨的杀灭率达100%[14-15,17]。对绵羊的多种肠道线虫和鼻蝇蛆杀灭率均＞99%[15]。常规剂量下，多拉菌素的安全性较好。但Yas等报道，将多拉菌素以0.2m g·kg-1体重经肌肉注射给牧羊犬，临床出现躁动不安、失明和其他中毒症状，说明个别品种犬对多拉菌素敏感[18]。Lobetti等报道，多拉菌素以0.2～0.5m g·kg-1体重注射给10头狮子，临床症状与阿维菌素中毒一致，表现为运动失调、瞳孔扩大、幻觉等，其中两头死亡，说明多拉菌素对猫科动物有潜在毒性[19]。有研究表明，多拉菌素可降低雄性大鼠的性行为及阴茎勃起[20]。

5 剂型研究

目前多拉菌素有多种剂型，以注射剂应用最为广泛。由于多拉菌素在水中溶解度低，往往需要在生产注射剂时加入有较强刺激性的有机溶剂作为助溶剂，因此临床应用会有一定的刺激性，为了减轻多拉菌素对机体的刺激性，Goudie等将多拉菌素的溶剂改为芝麻油和乙基油酸脂，结果显示，其不但能够增加药物在血浆与组织中的浓度和维持时间,同时极大减少药物对局部组织的刺激反应[21]。也有用8%（W/V）的聚山梨酯-80、20.7%（W/V）的丙二醇和3.1%（V/V）的苯甲醇作为溶剂，制备出多拉菌素的含水胶体注射液。供外用的多拉菌素透皮剂（0.5%多拉菌素溶液），此剂型操作简单、使用方便[22]。我国学者以明胶作为载体，用乳化-化学交联法，制备出了可供注射用的多拉菌素明胶微球以及适合于局部用药的烧泼剂[23-24]。

6 检测技术

多拉菌素的主流检测方法是液相色谱法（HPLC），该方法灵敏度高，结果可靠，但样品需进行萃取或纯化等前处理，较为复杂。何继红等用兔制备出多拉菌素抗体，建立了ELISA检测残留的方法[25]。

7 小 结

多拉菌素作为新一代的抗寄生虫药，具有安全、广谱、高效等特点，与其他大环内酯类抗寄生虫药如IVM、MXD相比较，DRM在动物体内吸收更迅速、药效更持久，且在奶中残留量低。目前，市场上应用的主要是多拉菌素注射剂，该剂型不但需要多次给药而且常出现血药浓度变化快，超出最低中毒浓度等缺点，所以开发多拉菌素的缓释剂、长效控释剂、浇泼剂、靶向给药和定位给药必将成为多拉菌素研究的新方向。

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