中药治疗溃疡性结肠炎实验研究进展

程 雪，董晓琳，严 琴，查安生

（1.安徽中医药大学2011级硕士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽省中医院消化内科，安徽 合肥 230031）

中药治疗溃疡性结肠炎实验研究进展

程 雪1，董晓琳1，严 琴1，查安生2

（1.安徽中医药大学2011级硕士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽省中医院消化内科，安徽 合肥 230031）

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要侵及肠道黏膜和黏膜下层，多累及直肠和乙状结肠，病变呈连续性弥漫性分布，临床表现主要为腹痛、腹泻、黏液脓血便以及里急后重，以结肠黏膜性炎症和溃疡形成为主要病理特点。

UC的病因及发病机制尚未完全明确，目前认为UC的发病主要涉及免疫调节紊乱、遗传易感性、感染、环境及肠黏膜屏障受损等因素。UC治疗手段有限，目前西药主要为氨基水杨酸类药物、糖皮质激素类药物、免疫抑制剂和生物制剂等，但复发率高、副作用大，疗效并不理想。近年来，中药治疗UC取得了很大进展，现就中药治疗UC的实验研究进展概述如下。

1 影响免疫功能

UC发病与免疫功能紊乱有密切的关系。张纨等［1］采用2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）/乙醇法建立溃疡性结肠炎（UC）大鼠模型，观察兰茵凤扬化浊解毒方（佩兰、茵陈、凤尾草、飞扬草等）对模型大鼠C/C细胞亚群表达的影响，结果中药大剂量组外周血中C/CT细胞亚群数量低于模型组和SPAP组。证实兰茵凤扬化浊解毒方对TNBS/乙醇法的实验性UC大鼠有良好的治疗作用，可能是通过抑制C/CT细胞亚群表达起到调节免疫的作用。刘喜平等［2］实验研究发现参苓白术散可显著降低脾虚证模型大鼠的CD44、CD62p表达，表明参苓白术散的作用机理可能与恢复机体的免疫功能，下调CD44、CD62p的表达，抑制局部炎性介质、化学趋化物及炎性细胞的释放，降低肠黏膜炎性反应有关。刘先知等［3］用二硝基氯苯-乙酸复合法制作溃疡性结肠炎大鼠模型，给予清胃理肠胶囊（枳实、栀子、白及等）治疗后，结果外周血C、C百分率提升，C/C水平降低，因此推断清胃理肠胶囊主要通过调节机体免疫功能实现对UC的治疗作用。

2 影响细胞因子

促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的平衡失调一直以来被视为UC的一个重要的发病机制。何本求等［4］采用ELISA法检测发现侗药五味止泻汤（登虐辰、尚圣篾、奴域等）能有效提高UC大鼠血清IL-10含量，降低IL-6含量，并对损伤的大肠黏膜有明显的修复作用。说明侗药五味止泻汤抑制促炎细胞因子IL-6并促进抗炎细胞因子IL-10生成，是治疗UC的作用机理之一。柳越冬等［5］用TNBS/乙醇法建立UC大鼠模型，经优化溃结方（黄芪、炒白术、苍术等）灌肠治疗后，发现治疗组的EGF含量明显高于模型组，从而表明优化溃结方对UC大鼠模型通过上调结肠组织EGF的含量，提高了机体细胞的增殖化分能力和组织生长修复及保护肠黏膜等能力，促进溃疡愈合。邹颖等［6］观察到黄芩汤（黄芩、芍药、大枣等）能够降低UC模型大鼠血清及结肠组织Th1细胞因子INF-γ和IL-12并提高Th2细胞因子IL-4和IL-10的表达，实验结果提示黄芩汤可以改善湿热型溃疡性结肠炎的炎症反应，调节Th1/Th2细胞的平衡，从而达到治疗效应。赵党生等［7］通过葡聚糖硫酸钠（DSS）致小鼠溃疡性结肠炎，观察到参白合剂能显著升高IL-10含量，而降低TNF-α含量。其作用机制可能与其抑制促炎因子分泌，促进抗炎因子分泌，调节免疫反应，减少炎性介质的释放，控制肠道炎症反应有关。汪斌等［8］给予UC模型大鼠芍药苷治疗后，发现实验大鼠血清IL-2、IL-6含量均明显降低，而IL-10含量显著升高。从而推测芍药苷可能是通过抑制促炎因子IL-2、IL-6的表达，提高抗炎因子IL-10的含量，进而调节肠道异常免疫反应、抑制炎症反应，发挥治疗效应。陈宇等［9］通过实验研究，观察到健脾解毒化瘀方可明显改善以TNBS造成的大鼠UC模型的临床及病理变化，减轻腹腔粘连及炎症反应，减少组织学损伤，调节细胞因子的平衡，进而调节免疫炎症反应。

3 调控基因表达

孙阳等［10］采用2，4-二硝基氯苯（DNCB）加丙酮局部灌肠法建立UC大鼠模型，用免疫印迹法检测结肠黏膜组织中TLR4、NF-κBp65蛋白的表达水平，实验发现乌梅丸（乌梅、细辛、干姜等）组TLR4和NF-κBp65蛋白表达均低于模型对照组，提示乌梅丸通过抑制TLR4的表达而降低NF-κBp65的活性免疫调节，这可能为乌梅丸治疗UC的作用机制之一。朱向东等［11］通过研究痛泻要方（炒陈皮、炒白术、炒白芍等）对TNBS/乙醇灌肠法诱导的UC大鼠模型结肠黏膜PPAR-γ蛋白和基因表达的影响发现，痛泻要方能使其表达量上调，从而达到治疗UC的效果，提示其深层机制可能与PPAR-γ/NF-κB信号转导途径被激活有关。刘阳等［12］研究发现通过中药复方改良愈疡汤（白头翁、穿山龙、败酱草等）灌肠后ICAM-1的表达降低，其治疗UC的作用机理可能是通过下调ICAM-1表达而抑制炎性细胞与血管内皮细胞的粘附，减少细胞渗出，从而减轻肠道的炎症反应。陈文刚等［13］用泄浊解毒方（鱼腥草、败酱草、红藤等）治疗TNBS法灌肠复制的UC大鼠模型发现，治疗组TLR4/NF-κB的表达均明显低于模型组，说明泄浊解毒方治疗UC可能是通过降低TLR4 mRNA转录水平使TLR4蛋白的合成、表达减少，阻断TLR4及NF-κB信号通路的转导，减少促炎因子释放，抑制免疫系统的过度激活，纠正结肠异常的免疫炎症反应而实现的。王浩等［14］采用免疫诱导法复制UC大鼠模型，给予葛根芩连汤治疗，结果显示治疗组血清Bcl-2、TGF-β1相较模型组明显升高。表明葛根芩连汤的干预，可对抗细胞凋亡因子的作用趋势，减缓细胞凋亡速率，从而起到保护结肠黏膜的作用。程晓磊等［15］实验发现复方青黛颗粒通过降低结肠组织中TLR2、TLR4的表达，减少TLRs/NF-JB通路的激活，进而调控炎症递质的释放，减弱对肠道黏膜的损害来治疗UC模型大鼠。

4 抗氧化

通常机体在生理状态下拥有一套完整的抗氧化防御系统，但是当抗氧化系统消弱或氧自由基形成过量，氧自由基可以引起机体的一系列损伤［16］。陶弘武等［17］实验研究发现，溃结安康汤可以通过增加UC大鼠模型中结肠黏膜组织SOD活性、降低结肠黏膜组织MDA含量清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，减轻结肠组织黏膜组织损伤，发挥治疗UC的功效。蒋世生等［18］用乙酸灌肠造模复制UC活动期的大鼠模型进行研究，芪连结肠宁片（黄芪、白术、黄连等）组大鼠组织损伤程度较模型对照组明显缓解，芪连结肠宁片灌胃用药能降低结肠炎模型大鼠代谢产生的脂质过氧化物MDA含量，表现出抗氧化特性，从而抑制结肠组织中的脂质过氧化反应，对结肠具有一定的抗损伤及保护作用。

5 调节一氧化氮

一氧化氮（NO）是结肠平滑肌的抑制性调节介质，能调节胃肠黏膜血流、胃肠道分泌和运动，并参与胃肠黏膜屏障修复及对抗炎症过程［19］。刘青梅等［20］采用硝酸还原法检测UC模型大鼠NO水平及NOS活性，提示肠康颗粒（干姜、白术、桂枝等）灌肠能有效降低NOS活性及NO水平，肠康颗粒可能主要通过抑制NOS表达减少NO生成，从而减轻NO引起的损伤。

6 修复肠黏膜

溃疡性结肠炎作为肠黏膜损伤性疾病，其发病和黏膜修复过程都与肠上皮屏障功能有关。刘智群等［21］采用TNBS法诱导UC大鼠模型，结果显示清肠化湿方（黄连、黄芩、白头翁等）组结肠黏膜occludin、claudin-1的表达高于模型组。可知中药清肠化湿方可能通过增强UC大鼠结肠occludin、claudin-1的表达，修复肠黏膜紧密连接，进而恢复肠屏障功能，这可能是清肠化湿方治疗UC的作用机制之一。李云海［22］采用TNBS局部灌肠加高脂高糖法建立UC大鼠模型进行实验，观察到与模型组相比，加味白头翁汤方组可使结肠黏膜组织损伤和病理组织学评分显著降低，说明加味白头翁汤方可通过减轻结肠炎症，促进结肠黏膜修复，从而起到治疗UC的作用。刘杰民等［23］实验结果发现，健脾益肠散（黄芪、太子参、焦白术等）高剂量组DAI评分和CMDI，以及中剂量组DAI评分均较模型组明显降低。说明健脾益肠散能有效缓解UC模型大鼠症状，改善结肠组织学损伤，促进结肠黏膜修复，治疗UC。卢璐等［24］观察复方中药清肠栓（马齿苋、三七、青黛等）对UC模型大鼠结肠黏膜纤丝状肌动蛋白的修复作用，实验结果发现清肠栓能不同程度减轻UC对细胞骨架的破坏，改善F-actin蛋白的分布并使其表达升高。表明清肠栓能有效地调节肠黏膜屏障功能，抑制大鼠结肠通透性的升高，改善肠黏膜屏障功能，促进溃疡愈合。

7 小 结

中药治疗UC的实验机制研究主要集中在调节免疫、影响细胞因子、调控基因表达、抗炎抗氧化、调节NO和修复肠黏膜这些方面，但中药对UC作用机理的实验研究仍存在不足之处。比如目前大部分实验多从整个方剂角度研究中药的作用机制，而对中药单体的研究较少，明确是何种药物的何种成分作用于何种靶点发挥疗效尚不十分明确，且与现代生命科学关于UC的病理研究进展尚存在一定的差距。因此，应深入研究，揭示中药作用较确切的作用靶点，以提高中药治疗UC的效果。

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