胰腺癌的放射治疗进展

纵春美综述 张建宇审校

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是常见的消化系统恶性肿瘤，恶性程度高，早期即可发生局部浸润和全身转移。虽然外科手术为最有效的治疗手段，但手术切除率为15% ～20%［1-2］。即使已经接受手术的胰腺癌患者，中位生存期也短，局部及区域复发率亦高达60%［3］。如果胰腺癌的局部控制率能提高，胰腺癌的总生存率就随之提高。近年来，随着放疗技术的进步，无论是手术可切除胰腺癌，或术后局部及区域复发，还是手术不可切除的局部晚期胰腺癌，放射治疗的价值均得以体现。放射治疗已成为局部晚期胰腺癌的重要治疗手段。

1 单纯放疗

随着计算机技术和影像技术的飞速发展，三维适形放疗、立体定向放疗(γ/X-SBRT)、调强放疗、螺旋断层调强放疗(TOMO)及影像引导放射治疗(IGRT)等技术出现并在不同阶段发挥着作用。现代放疗实现了剂量梯度变化，特点是提高放疗精度，缩小治疗范围，避免正常组织受高剂量照射，减轻了毒副作用，为大剂量少分次治疗模式创造了条件。提高分次剂量治疗胰腺癌较常规分割放疗有明显的剂量学优势［4］。正电子发射体层摄影/计算机体层摄影(PET/CT)、正电子发射体层摄影/磁共振成像(PET/MRI)的临床应用，为及早发现并确诊胰腺癌提供可能。现代放疗技术可用于绝大多数胰腺癌患者，尤其是早期、病灶小、局限期的患者，其治疗效果可与手术相媲美［5］，故对可手术切除而拒绝手术的患者均可采取放疗来达到满意效果。

精确放疗已达到治疗精度高，照射范围小，正常组织受照剂量低的先进水平。胰腺癌剂量模式改变至关重要，提高剂量可提高局控率。目前国内夏廷毅等［6-7］正在进行采用体部γ刀靶区内剂量递增模式治疗胰腺癌的临床研究，已取得较好的局控率和疼痛缓解率，且不良反应轻微，提高了患者的总生存期。夏廷毅等［8］研究的111例局限期胰腺癌患者伽玛刀治疗，Ⅰ-Ⅱ期1、2、3、4、5 年总生存率分别为 68%、34%、30%、21%、17%;Ⅲ期1、2、3年总生存率分别为 28%、14%、4%。虞晓林等［9］总结体部伽玛刀治疗中晚期胰腺癌156例，治疗结束后2～6个月复查 CT，肿瘤完全缓解 20例(12.8%)，部分缓解 114例(73.1%)，稳定16 例(10.3%)，进展6 例(3.8%)，治疗后随访生存6个月138例(88.5%)，生存 12 个月 63 例(40.4%)，生存24个月18例(11.5%)，未见穿孔、大出血、持续高热等严重并发症。Ceha等［10］研究认为，中晚期胰腺癌在失去手术时机时，选择3DCRT可有效提高放射治疗增益比，从而提高肿瘤局部控制率。吴宝华等［11］报道，三维适形放射治疗是晚期胰腺癌姑息减症治疗的有效可行手段，具有近期疗效好、副作用小、缓解症状快等优点。精确放疗在胰腺癌的治疗中前景光明，治疗时间短，患者痛苦小，副作用均可耐受。但需要多中心大宗病例的随机对照Ⅲ期临床研究进一步证实。

2 手术联合放疗

2.1 术前辅助放疗

胰腺癌术前放疗优点:①肿瘤细胞氧合较好，对放疗敏感;②手术前放疗可减少手术中操作造成的肿瘤扩散，降低手术的一些风险;③提高手术切除的彻底程度，特别是提高对胰腺后切缘的安全度。

Stessin等［12］报道，对1994-2003年病例数据回顾性分析，结果显示:对可手术切除胰腺癌患者，新辅助放疗、辅助放疗与未接受放疗相比，中位总生存期分别为23、17、12个月;而与辅助放疗相比，新辅助放疗可显著降低死亡风险(HR=0.63;95%CI为0.45 ～0.90，P=0.03)。Gillen 等［13］2010 年对近 30 年有关胰腺癌新辅助治疗的111篇文献进行了系统回顾和Meta分析，其中104篇文献均以术前放化联合治疗作为新辅助治疗方案。分析显示:对可手术切除病例，术前新辅助治疗与术后辅助治疗相比，无论手术切除率或术后中位生存期等方面差异均无统计学意义;但对术前评估不可切除的病例，1/3的患者在新辅助治疗后可根治性切除，并获得了与术前评估为可切除病例相当的术后生存期。蒋国梁等［14］报道了日本国立放射研究所使用重粒子对142例胰腺癌进行了治疗，其中45例局限期，术前放疗，放疗后4周手术，5年局控率100%。该结果显示了重粒子同步化疗的有效性。碳粒子放疗胰腺癌的毒副作用和并发症不明显。但因病例数较少，优越性有待证实。Scodan等［15］报道了放疗同步联合5-Fu、顺铂化疗取得了较为乐观的根治性切除率和术后生存率。还有多项研究报道［16-17］胰腺癌术前放疗同步吉西他滨化疗可获得满意的切除率。

2.2 术中放疗

2.2.1 术中近距离照射 胰腺肿瘤大部或部分切除术后可能存在肿瘤切缘不净或肿瘤局部残存，此时可在直视条件下避开正常组织，对瘤床和周边组织进行一次大剂量的放疗。对于已手术切除的胰腺癌可起到预防复发作用，对于不能切除的肿瘤可起到局部治疗作用，且对周围正常组织损伤较轻。Valentini等［18］报道了术中放疗的文献复习，结果显示术前放疗加术中放疗的中位生存时间最长，术中放疗加术后放疗次之，单独术中放疗最差。但Furuse等［19］认为术中放疗合并术后放化疗并不能大幅提高胰腺癌总生存率。故目前已较少单独术中放疗。

2.2.2 术中粒子植入放疗 粒子植入放疗是通过将放射性粒子均匀地置入肿瘤靶区，使肿瘤细胞得到持续、高剂量照射，但周围正常组织受量低，可达到较为理想的临床收益。放射性粒子植入具有操作简便、定位准确，杀伤力强、并发症少等优势。周伟等［20］报道10例不能手术切除的晚期胰腺癌患者予术中125I粒子植入治疗后，完全缓解2例、部分缓解3例，总有效率为50%。近期疗效好，并发症发生率低。周正等［21］总结了在B超引导下行125I粒子植入治疗的26例中晚期胰腺癌患者，完全缓解2例(8%)，部分缓解8例(32%)，有效率40%，疼痛缓解率为92%，术后中位生存期近1年。少数病例植入术后出现Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降及低热、腹泻、呕吐，未发生严重感染。仅1例患者因放射粒子移位导致肺部栓塞。

2.3 术后放疗

胰腺癌术后局部及区域复发率高，所以术后辅以放疗或放化疗较单纯手术提高了总生存率。Hsu等［22］发表了最新研究数据，结果显示接受术后辅助放疗与未接受术后辅助放疗相比，中位生存期分别为21.1个月和15.5个月，2年生存率分别为44.7%和34.6%，5 年生存率分别为 22.3%和 16.1%，与未接受放疗相比，术后放疗可显著降低死亡风险(HR为0.67;95%CI为0.55-0.78，P ＜0.001)。Moody等［23］通过分析美国国立癌症研究院的监视、流行病学和最终结果数据库中的可切除胰腺癌患者资料，探讨辅助放疗的作用，结果显示，辅助放疗能提高患者的生存期。Iott等［24］对胰腺癌术后辅助治疗的随机对照临床试验系统分析结果显示，术后放化疗是可接受的辅助治疗模式，多数文献提示术后放化疗联合方案提高了总生存率，而含吉西他滨的放化疗联合方案提高了无瘤生存期，进而推荐含吉西他滨的化疗与放疗联合可作为手术切除胰腺癌患者的辅助治疗模式。

3 局部晚期不能手术切除者的放疗

既往研究对不能手术的晚期胰腺癌患者行5-Fu为主或吉西他滨为主的全身化疗，可以改善生活质量，延长总生存期。但是单纯放疗与单纯化疗或单纯放疗与放疗联合化疗相比究竟是否存在优势，近年来的研究结果没有给出明确答案。

Loehrer等［25］报道一项Ⅲ期随机对照研究中74例局部进展晚期胰腺癌，三维适形放疗DT 50.4 Gy/28次，同步吉西他滨化疗，联合序贯维持化疗，同时设置了对照组(吉西他滨单纯化疗)。结果显示放化疗组较单纯化疗组中位生存期延长(11个月对9.2个月)，1 年生存率提高(50% 对 32%)。Huguet等［26］对局部晚期不能手术切除的胰腺癌患者的放化疗进行了系统回顾分析，结果显示，放化疗联合治疗或者单纯化疗与最佳支持对症治疗相比延长了总生存率。2011年美国NCCN胰腺癌治疗指南中建议:先用化疗数疗程，当患者出现病情进展再行化放疗同步。这种治疗选择过程是1种患者选择的过程，化疗后疗效佳者肿瘤缩小或稳定;而对于化疗后肿瘤增大或发生远处转移的患者，特别是肿瘤局部浸润后腹膜造成严重疼痛的患者放疗是非常有效的治疗手段。因而认为，尽管目前对局部晚期不能手术切除的胰腺癌的治疗无金标准，但放疗特别是精确放疗在局部晚期胰腺癌中能发挥其独特作用。

综上所述，精确放射治疗是对可手术切除的胰腺癌拒绝手术者或术前辅助或术后辅助以及已失去手术机会的局部晚期胰腺癌患者均可以选择的治疗手段。目前常规放疗已基本不用;术中近距离照射及后装组织间插植也较少应用;精确放疗、粒子植入及重粒子治疗胰腺癌正发挥着越来越大的作用;联合放化疗治疗胰腺癌正显现出越来越好的治疗效果。

［1］Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010〔J〕.CA Cancer J Clin，2010，60(5):277-300.

［2］赵玉沛.胰腺癌诊断与治疗的现状与未来〔J〕.中华肝胆外科杂志，2009，15(5):321-323.

［3］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2007〔J〕.CA Cancer J Clin，2007，57(1):43-66.

［4］张重魁，莫军杨.体部伽玛刀临床应用及进展〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(1):107-110.

［5］常冬姝，李 晶，夏廷毅.胰腺癌放疗剂量模式改变的研究进展〔N〕.中国医学论坛报 ，2012-09-20.

［6］夏廷毅，孙庆选，于 涌，等.体部 γ-刀治疗52例胰腺癌的疗效分析〔J〕.中华肝胆外科杂志，2006，12(2):86-88.

［7］夏廷毅，于 涌，孙庆选，等.全身γ刀治疗胰腺癌75例临床结果分析〔J〕.中国肿瘤，2006，15(8):518-520.

［8］常冬姝，夏廷毅，李 平，等.全身γ刀治疗局限期胰腺癌临床结果分析〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2009，18(6):470-742.

［9］虞晓林，罗卫华，李昌林，等.体部伽玛刀治疗中晚期胰腺癌156例临床疗效观察〔J〕.现代肿瘤医学，2011，19(7):1379-1380.

［10］Ceha HM，van Tienhoven G，Gouma DJ，et al.Febasibility andefficacy of high dose conformal radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic carcinoma〔J〕.Cancer，2000，89(11):2222-2229.

［11］吴宝华，袁 晔，楮俊峰，等.三维适行放射治疗胰腺癌22例近期疗效分析〔J〕.海南医学，2010，21(1):71-72.

［12］Stessin AM，Meyer JE，Sherr DL，et al.Neoadjuvant radiation is associated with improved survival in patients with resectable pancreatic cancer:an analysis of data from the surveillance，epidemiology，and end results(SEER)registry〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72(4):1128-1133.

［13］Gillen S，Schuster T，Buschenfelde MZ，et al.Preoperative/Neoadjuvant therapy in pancreatic cancer:a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages〔J〕.PLoS Med，2010，7(4):el000267.

［14］蒋国梁，任志刚.胰腺癌的放射治疗〔J〕.中华肝胆外科杂志，2011，17(11):879-882.

［15］Scodan RL，Mornex F，Girard N，et al.Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma:feasibility，treatment effect evaluation and prognostic factors，analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review〔J〕.Ann Oncol，2009，20(8):1387-1396.

［16］Talamonti MS，Small W Jr，Mulcahy MF，et al.A multi-institutional phaseⅡtrial of preoperative full-dose gemcitabine and concurrent radiation for patients with potentially resectable pancreatic carcinoma〔J〕.Ann Surg Oncol，2006，13(2):150-158.

［17］Small Jr W，Berlin J，Freedman GM，et al.Full-dose gemcit-abine with concurrent radiation therapy in patients with non-metastatic pancreatic cancer:a multicencer phase Ⅱ trial〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(6):942-947.

［18］Valentini V，Calvo F，Reni M，et al.Intra-operative radiotherapy(IORT)in pancreatic cancer:Joint analysis of the ISIORT-Europe experience〔J〕.Radiother Oncol，2009，91(1):54-59.

［19］Furuse J，Kinoshita T，Kawashima M，et al.Intraoperative and conformal external-beam radiation therapy with protracted 5-fluorouracil infusion in patients with locally advanced pancreatic carcinoma〔J〕.Cancer，2003，97(5):1346-1352.

［20］周 伟，洛小林，毛 凯，等.Ⅰ放射性粒子术中植入治疗晚期胰腺癌的疗效评价〔J〕.中华放射肿瘤杂志，2005，14(4):307-310.

［21］周 正，宋立伟，杜云峰，等.术中超声引导下I放射粒子植入治疗浸润性胰腺癌26例临床观察〔J〕.中国肿瘤临床，2007，34(14):834-836.

［22］Hsu CC，Herman JM，Corsini MM，et al.adjuvant chemoradiation for pancreatic Adenocarcinoma:The Johns Hopkins Hospital-Mayo Clinic Collaborative Study〔J〕.Ann Surg Oncol，2010，17(4):981-990.

［23］Moody JS，Sawrie SM，KR，et al.Adjuvant radiotherapy for pancreatic cancer is associated with a survival benefit primarily in stage IIb patients〔J〕.J Gastroenterol，2009，44(1):84-91.

［24］Iott MJ，Corsini MM，Miller RC.Evidenced-based guidelines for adjuvant therapy for resected adenocarcinoam of the pancreas〔J〕.Clin J Oncol Nurs，2008，12(4):599-605.

［25］Loehrer P，Powell ME，Cardenes HR，et al.A randomized phaseⅢstudy of gemcitabine in combination with radiation therapy versus gemcitabine alone in patients with localized，unresectable pancreatic cancer:E4201〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(15 Suppl):4506.

［26］Huguet F，Girard N，Guerche CS，et al.Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic carcinoma:a qualitative systematic review〔J〕.J Clin Oncol，2009，27(13):2269-2277.