心房颤动与炎症关系的研究进展

黄赟综述 潘闽审校

·综述·

心房颤动与炎症关系的研究进展

黄赟综述 潘闽审校

心房颤动是临床上常见的心律失常疾病，主要是由心房主导折返环引起许多小折返环所导致的房律紊乱。诱发房颤的病因众多，而目前越来越多的研究表明，炎症是促使房颤发生的一个重要原因。本文主要对心房颤动与炎症相关的研究进展进行综述。

心房颤动；炎症；他汀类药物

心房颤动是临床常见的一种心律失常。据国外相关资料显示，在一般人群中，房颤的患病率达1%～2%，并且随年龄的增长而升高：40～50岁房颤患病率不到0.5%，而80岁以上者达5%～15%；且器质性心脏病者房颤患病率达40%［1－5］。我国成年人的房颤患病率为0.77%，并且同样呈现出随着年龄增长而升高的趋势［6］。房颤患者死亡率比正常人高出2倍以上，而且随着疾病的进展，会出现诸多并发症，尤以脑卒中和心力衰竭为甚［1，3］。房颤的病理生理机制仍不十分清楚。近年来越来越多的研究表明，炎症与房颤的发生和发展有着非常密切的联系。

1 炎症与房颤的关系

尽管早在30多年前，研究者们就已注意到房颤通常与其他的心脏病共存，如心肌炎、心包炎等，并推测炎症与房颤之间可能存在相关性［7－9］。但直到Bruins等［10］首先报道冠脉搭桥术后新发房颤显著升高的现象，炎症与房颤关系的研究才引起广泛的关注。

1.1 组织学研究

Frustaci等［11］对12例孤立性房颤患者在药物治疗无效的情况下进行了心房组织活检，其中8例患者心房肌组织中有炎症细胞浸润、心肌细胞局灶性坏死及心肌纤维化。这一结果提示炎症可能是房颤的触发者而非房颤的结果。在对接受过外科手术的房颤患者行左心耳的免疫组化分析后，发现有局部的巨噬细胞活化、黏附和聚集［12］。该结果进一步证实了房颤患者心房内膜有局部的免疫炎症反应。

1.2 流行病学调查

旨在探讨炎症与房颤关系的流行病学调查——“美国心血管健康研究”（Cardiovascular Health Study）［13］入选5 806例65岁以上的老年人，随访（6.9±1.6）年，以评估基线C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平与房颤的关系。结果发现：在5 491例基线时无房颤的老年人中，有897例（16%）在随访过程中发生了房颤；随访过程中发生房颤的患者，其CRP水平均有显著升高。可见，基线CRP水平可预测未来房颤发生的危险性。这一研究结果表明，慢性低水平炎症在房颤的发生过程中可能起触发作用。Bruins等［10］在冠脉搭桥术后新发房颤患者中发现CRP水平升高，并且术后2～3 d为新发房颤高峰期，这与术后2～3 d为CRP峰值期相对应。而在一项前瞻性研究中，在181例接受冠脉搭桥或心瓣膜置换术的患者中亦发现术后新发房颤患者的外周血白细胞水平有显著和持续的升高［7－9］。

1.3 炎性标记物与房颤

大量的研究发现，无论是CRP、IL-6还是TNF-α都与房颤的发生发展相关［7－9］。在一项含131例房颤患者的病例－对照研究中，房颤患者CRP水平显著高于健康对照组，持续性房颤者CRP水平高于阵发性房颤［4］。Sata等［14］在3个时间点测定窦性心律对照组及阵发性房颤组复律前后的CRP、IL-6及TNF-α水平；结果显示，阵发性房颤患者复律前、复律后24 h及复律后2周这3个时间点的上述3个指标差异均无统计学意义，但均显著高于窦性心律对照组。

炎性标记物也与房颤类型之间具有相关性。Gedikli等［15］发现，所有房颤患者的CRP及IL-6水平均显著高于正常对照组，慢性房颤及新发房颤患者CRP及IL-6水平明显高于对照组，孤立性房颤患者CRP及IL-6水平有升高的趋势。然而，也有研究未能发现这种相关性。Marcus等［16］研究表明拟行消融术的房颤患者与对照组间CRP及IL-6水平的差异均无统计学意义；但房颤发作时，血浆CRP及IL-6水平显著高于基线时水平。研究中出现这种不一致可能与样本量大小、血清学检测方法的差异、房颤类型不一致以及合并不同类型心脏病等因素有关。此外，个体差异也可能会影响结果。有研究报道，IL-6的-634C／G基因型与房颤有关，G等位基因增加了老年高血压病患者发生房颤的风险［17］。

除上述标记物外，一些新型的炎性标记物，如CCL-2、YKL-40、CXCL8等也被证实与房颤的发生发展相关［18］。与CRP及IL-6来源于肝脏不同，有些标记物，如YKL-40来源于中性粒细胞及巨噬细胞，代表了心肌的局部炎症。

1.4 炎症与房颤血栓的形成

房颤可引起机体的高凝状态及形成血栓，并且使脑卒中的风险增加。在一项对77例房颤患者的队列研究中，血浆IL-6水平的升高是脑卒中及死亡的独立预测因子［19］。另一项研究发现，尽管抗凝治疗可以降低脑卒中的风险，但并不能降低血浆IL-6水平［20］。IL-6促进血栓形成的原因可能与其刺激血小板形成、增强血小板对凝血酶的敏感性以及促进纤维蛋白原的转化有关［20］。新近的一项研究显示，房颤患者IL-6的-634C／G基因型与左房血栓和重度左房自发显影（代表左房慢血流）有关［21］。

2 炎症与心房重构的关系

心房重构分为电重构和结构重构，前者提供了房颤发生的触发因素，后者则提供了房颤维持的基质［18］。二者在房颤的发生和维持过程中起到关键作用。炎症导致心肌间质纤维化以及电传导不均一，从而易于诱发心房内及心房间的传导阻滞或折返，影响心肌细胞间电信号的传导。因此，心房细胞及间质的炎性过程可直接引起膜电位的波动，导致触发活动的发生［7］。此外，炎症及氧化应激还可导致房颤患者的心房电重构，后者是引起房颤“连缀”现象、房颤复发或演变为永久性房颤的重要因素［18］。P波离散度是预测包括房颤在内的房性心律失常发生的一个体表心电图的新指标。相关研究显示［22］，阵发性房颤患者P波离散度及hs-CRP水平均显著高于对照组；多元Logistic回归后，hs-CRP为P波离散度的独立预测因子。这一研究表明，hs-CRP与P波离散度存在着相互作用且与房颤相关，炎症在心房的电重构中起着重要作用。这一结果为新近的一项研究所验证［23］，该研究纳入了92例阵发性房颤患者，在其复律前检测hs-CRP，复律后即刻测量P波离散度；结果发现，hs-CRP与阵发性房颤患者P波离散度＞40 ms有关。

炎症亦与房颤的组织重构具有相关性。CRP水平的高低与房颤的类型、心房的扩大程度呈正相关，并且从一定程度上反映了房颤、炎症和心房组织重构之间的关系；同时，慢性房颤患者的左房前后径较窦性心律者增大，伴CRP水平升高，说明心房结构的变化与房颤的持续有相关性［24］。另外，陈楚等［9］研究发现，较高的TNF-α水平可能与心房结构的重构有关，促使房颤保持持续状态。同时，左心房内径（left atrial diameter，LAD）与TNF-α水平呈正相关，TNF-α有可能通过结构重构来影响房颤的发生和维持。

3 抗炎药物与房颤的关系

房颤与炎症间的相关性促使抗炎药物应用于临床房颤治疗中，这些非抗心律失常药物在房颤的预防及治疗中的作用已被大量临床研究及大规模试验所证实。

3.1 β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（他汀）类药物

他汀类药物是迄今为止作用最强的降脂药物，其具有包括抗炎作用在内的多效性效应。相关动物模型的研究发现，阿托伐他汀可降低CRP水平、缩短房颤时程、延长心房有效不应期、缩短心房内传导时间以及降低心房组织的炎症反应［25］。相关临床研究中，无论是具有冠心病危险因素，还是已发冠心病，抑或是低射血分数的高危冠心病患者，经他汀类药物治疗后均能减少房颤的发生［18］；荟萃分析也证实了这一结果［26］。新近研究显示［27］，他汀可显著降低老年高血压病患者新发房颤的风险。有意思的是，他汀的这种保护作用在具有高血栓形成风险的患者中更为突出。

长期服用他汀类药物可减少心脏手术及非心脏手术术后房颤的发生［25］。即使是短期（14 d）给予阿托伐他汀，也能减少心脏搭桥手术术后房颤的发生［28］。然而，关于他汀类药物在房颤治疗中作用的研究，结果不尽一致。如GISSI-HF研究的亚组分析［29］显示，罗苏伐他汀组与安慰剂组相比，慢性心衰患者房颤的发生率分别为13.9%及16.0%；在调整了临床变量后，差异无统计学意义（P＝0.067）；而当临床变量、实验室参数及背景治疗一并调整后，差异有统计学意义（P＝0.038）。可能的原因有：①尽管不同的他汀类药物都具有调脂作用，但多效性效应存在差异，因此目前的指南不推荐他汀类药物用于房颤的治疗［5］；②不同的研究中，房颤的病因学不同，因此炎症的负荷也不尽相同。

3.2 其他药物

抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS）药物具有抗心律失常作用的同时，亦存在抗炎效应。动物模型的研究显示，坎地沙坦或卡托普利具有预防心房有效不应期缩短、抑制心房早期重构的相关作用［25］。SOLVD研究［30］显示，给予左心功能不全的患者血管紧张素转换酶抑制剂后，房颤的发生率为5.4%，而安慰剂组的房颤发生率则高达24%。在心脏外科手术术前，给予轻中度左心功能不全患者血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，可以显著降低术后房颤发生率［31］。然而，新近的研究显示，缬沙坦并不能减少阵发性房颤患者的复发［32］。糖皮质激素的抗炎作用同样得到了证实。动物研究显示，类固醇可以减少中性粒细胞的浸润，降低CRP水平，同时减少心律失常的发生［33］。对行心脏外科手术的患者在其麻醉后给予单剂地塞米松，可减少术后前3天新发房颤的发生［7］。小剂量甲泼尼龙与安慰剂相比，可减少阵发性房颤的复发并避免房颤转为永久性［34］。

4 结语

综上所述，已有越来越多的证据支持炎症是房颤发病的影响因素之一，但尚待更深入的研究以更好地阐明二者间复杂的相互作用。炎症提供了临床上房颤治疗的一个新靶点。然而，关于抗炎药物在房颤治疗中的作用尚存在争议，仍需更大规模的临床研究使之进一步明确。

［1］Anderson JL，Halperin JL，Albert NM，et al.Management of patients with atrial fibrillation（compilation of 2006 ACCF／AHA／ESC and 2011 ACCF／AHA／HRS recommendations）：a report of the American College of Cardiology／American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］.JAm Coll Cardiol，2013，61（18）：1935－1944.

［2］Jiang MH，Su YM，Tang JZ，etal.Angiotensin-converting enzyme gene 2350 G／A polymorphism and susceptibility to atrial fibrillation in Han Chinese patientswith essential hypertension［J］.Clinics（Sao Paulo），2013，68（11）：1428－1432.

［3］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for themanagement of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association［J］.Eur Heart J，2012，33（21）：2719－2747.

［4］Pan M，Zhu JH，JiangWP，etal.Inflammation：a possible pathogenic link to atrial fibrillation［J］.Med Hypotheses，2006，67（6）：1305－1307.

［5］Camm AJ，Kirchhof P，Lip GY，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2010，31（19）：2369－2429.

［6］Hu D，Sun Y.Epidemiology，risk factors for stroke，and management of atrial fibrillation in China［J］.JAm Coll Cardiol，2008，52（10）：865－868.

［7］Toutouzas K，Synetos A，Drakopoulou M，etal.The role of inflammation in atrial fibrillation：amyth or a fact？［J］.Am JMed Sci，2009，338（6）：494－499.

［8］郑金国，邓新桃，何永辉，等.心房颤动与白细胞介素－6的关系［J］.江苏大学学报：医学版，2010，20（5）：425－427.

［9］陈楚，魏美芳，潘闽.肿瘤坏死因子-α与心房颤动及左心房重构的关系［J］.南通大学学报：医学版，2012，32（3）：185－187.

［10］Bruins P，te Velthuis H，Yazdanbakhsh AP，et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia［J］.Circulation，1997，96（10）：3542－3548.

［11］Frustaci A，Chimenti C，Bellocci F，et al.Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation［J］.Circulation，1997，96（4）：1180－1184.

［12］Yamashita T，Sekiguchi A，Iwasaki YK，et al.Recruitment of immune cells across atrial endocardium in human atrial fibrillation［J］.Circ J，2010，74（2）：262－270.

［13］Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation［J］.Circulation，2003，108（24）：3006－3010.

［14］Sata N，Hamada N，Horinouchi T，et al.C-reactive protein and atrial fibrillation.Is inflammation a consequence or a cause of atrial fibrillation？［J］.Jpn Heart J，2004，45（3）：441－445.

［15］Gedikli O，Dogan A，Altuntas I，et al.Inflammatory markers according to types of atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2007，120（2）：193－197.

［16］Marcus GM，Smith LM，Ordovas K，et al.Intracardiac and extracardiac markers of inflammation during atrial fibrillation［J］.Heart Rhythm，2010，7（2）：149－154.

［17］Li J，Song J，Jiang MH，etal.Interleukin-6 promoter polymorphisms and susceptibility to atrial fibrillation in elderly Han Chinese patientswith essential hypertension［J］.J Interferon Cytokine Res，2012，32（11）：542－547.

［18］Alegret JM，Aragonès G，Elosua R，et al.The relevance of the association between inflammation and atrial fibrillation［J］.Eur JClin Invest，2013，43（4）：324－331.

［19］Hagiwara N.Inflammation and atrial fibrillation［J］.Circ J，2010，74（2）：246－247.

［20］Gao SP，Deng XT，Ge LJ，et al.Is inflammation linked to thrombogenesis in atrial fibrillation？［J］.Int JCardiol，2011，149（2）：260－261.

［21］Deng XT，Jiang MH，Zhu JH，et al.The association of interleukin 6-634C／G polymorphism with left atrial thrombus and severe spontaneous echocontrast in patients with atrial fibrillation［J］.Clin App l Thromb Hemost，2013，19（6）：673－678.

［22］Tsioufis C，Syrseloudis D，Hatziyianni A，et al.Relationships of CRPand Pwave dispersion with atrial fibrillation in hypertensive subjects［J］.Am JHypertens，2010，23（2）：202－207.

［23］Mazza A，BendiniMG，CristoforiM，etal.C-reactive protein and P-wave in hypertensive patients after conversion of atrial fibrillation［J］.J Cardiovasc Med（Hagerstown），2013，14（7）：520－527.

［24］Kourliouros A，Savelieva I，Kiotsekoglou A，et al.Current concepts in the pathogenesis of atrial fibrillation［J］.Am Heart J，2009，157（2）：243－252.

［25］Lappega。rd KT，Hovland A，Pop GA，et al.Atrial fibrillation：inflammation in disguise？［J］.Scand J Immunol，2013，78（2）：112－119.

［26］Fauchier L，Pierre B，de Labriolle A，etal.Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of random ized controlled trials［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（8）：828－835.

［27］Hung CY，Lin CH，Loh el-W，et al.CHADS（2）score，statin therapy，and risks of atrial fibrillation［J］.Am J Med，2013，126（2）：133－140.

［28］Baran C，，Durdu S，Dalva K，etal.Effects of preoperative short term use of atorvastatin on endothelial progenitor cells after coronary surgery：a randomized，controlled trial［J］.Stem Cell Rev，2012，8（3）：963－971.

［29］Maggioni AP，FabbriG，Lucci D，etal.Effects of rosuvastatin on atrial fibrillation occurrence：ancillary results of the GISSI-HF trial［J］.Eur Heart J，2009，30（19）：2327－2336.

［30］Vermes E，Tardif JC，Bourassa MG，et al.Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction：insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction（SOLVD）trials［J］.Circulation，2003，107（23）：2926－2931.

［31］Kuhn EW，Liakopoulos OJ，Borys MJ，et al.Statins improve surgical ablation outcomes for atrial fibrillation in patients undergoing concomitant cardiac surgery［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2010，11（1）：24－28.

［32］GISSI-AF Investigators，Disertori M，Latini R，et al.Valsartan for prevention of recurrentatrial fibrillation［J］.N Engl JMed，2009，360（16）：1606－1617.

［33］Goldstein RN，Ryu K，Khrestian C，et al.Prednisone prevents inducible atrial flutter in the canine sterile pericarditis model［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2008，19（1）：74－81.

［34］Dernellis J，Panaretou M.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2004，25（13）：1100－1107.

Progress of research on relationship between atrial fibrillation and inflammation

Huang yun，Pan min
（Department of Cardiology，Affiliated Hospital of Nantong University；Institute of Cardiovascular Research，Nantong University，Nantong Jiangsu 226001，China）

Atrial fibrillation is a clinically usual arrhythmia，which is a disturbance of atrial rhythm mainly arising frommany small turn-back rings caused by atrial dominant turn-back ring.Among various reasons which induce the disease，inflammation proves to be an important one according to more and more studies at present.This papermainly reviews the progress of researches related to atrial fibrillation and inflammation.

atrial fibrillation；inflammation；statins

R364.5；R541.7

A

1008－0740（2014）03－0204－04

2014－04－26）

（本文编辑：顾艳）

10.13308／j.issn.1008－0740.2014.03.012

“江苏省六大人才高峰”资助项目（2009046）

226001江苏南通，南通大学附属医院心内科；南通大学心血管病研究所

黄赟，住院医师，主要从事炎症与心血管疾病研究。

潘闽，E-mail：panminmd＠163.com