老年黄斑变性治疗进展

1 概述

老年黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)是发达国家≥50岁老年人的主要致盲眼病[1-3]。是继白内障、青光眼之后的第3致盲眼病,占全世界盲人的8.7%[4]。到2030年,由于人口的老龄化,这一数据估计得翻一番[5]。所以, AMD将会是一个很重要的公共社会问题。AMD患者双眼同时或先后受累,因临床表现不同分成干性与湿性(新生血管性)2型,前者比较多见,后者则仅为前者的1/10～1/15, 但有更大的危害性。流行病学显示新生血管性AMD占晚期AMD的2/3, 90%的失明是由这一型的AMD引起的[6]。

2 病因

AMD为黄斑区结构的衰老性改变, 病因不明, 有环境、地理和遗传等因素。 年龄是最主要的易感因素, 也包括高血压、 动脉硬化、 抽烟、 高脂饮食、 肥胖等。同时有证据表明,AMD有一定的遗传倾向。

3 临床表现

AMD的早期症状包括中心视力的丧失, 视物变形, 中心暗点扩大。Amsler方格表阳性,与病灶相应处能检出中央比较暗点。因分期的不同有不同的临床表现。

4 诊断方法

4.1 眼底检查 当有典型的临床表现时,即黄斑区有出血、渗出、新生血管纤维膜时诊断并不困难。

4.2 荧光眼底血管造影(FFA) 湿性AMD在FFA早期可见有高荧光的新生血管影, FFA晚期可见新生血管影扩大, 有渗漏表现。 因造影表现不同, 湿性AMD可分为典型的中心性渗出性视网膜脉络膜炎(CNV)和隐匿的CNV, 典型CNV早期在FFA可见轮廓清晰的花瓣状新生血管影, 晚期有渗漏。 隐匿CNV早期在FFA看不到典型的新生血管轮廓, 是弥漫性的强荧光, 晚期病灶扩大, 说明在渗漏。 但这一类型要和息肉状视网膜脉络膜病变(PCV)相鉴别, 需做脉络膜造影(ICG)来鉴别, PCV在ICG造影中可见到息肉样结节。

4.3 光学相干断层扫描(OCT) 在OCT 图像中,CNV也可以分为典型的CNV, 隐匿的CNV和纤维血管性色素上皮脱离(pigment epithelium detachment, PED)。典型的CNV的OCT图像特征是视网膜色素上皮(RPE)细胞和(或)脉络膜毛细血管光带断裂, 增强, 呈纺锤状, 边界较清楚。 隐匿的CNV的OCT主要表现为RPE和(或)脉络膜毛细血管反向散射弥漫性增强, 光带断裂, 边界模糊。 PED的OCT图像表现为RPE隆起, 其下为中、高反向散射。

5 治疗

5.1 干性AMD的治疗 干性AMD目前尚无明确有效的治疗方法, 一些新的研究手段正在进行,首先是通过抗氧化剂减少氧自由基;其次为预防光感受器和RPE丢失;再则为抑制炎症反应。大量研究表明氧化损伤对AMD的发展有一定的作用[7]。有研究证实应用抗氧化剂可使5年内晚期AMD进展的风险降低25%, 中度AMD降低19%[8]。这些抗氧化剂包括β-胡萝卜素,维生素C和E,锌和铜等。用于干性AMD的神经保护剂主要包括睫状神经营养因子,酒石酸溴莫尼丁以及坦度螺铜,这些药物可以使光感受器和RPE细胞避免严重的光氧化应激损害[9]。同时,大量研究表明补体途径在AMD发病机制中起着重要抑制作用, 所以抗炎药物的应用可减缓干性AMD的进展[10]。

5.2 湿性AMD的治疗 近年来,湿性AMD的治疗有了长足的进步,因而成为眼底病研究领域里最活跃的热点。2000年,美国FDA批准维速达尔光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)治疗继发于AMD的CNV,2006年,美国FDA又批准了Lucentis玻璃体腔注射用于治疗继发于AMD的CNV,后者由于疗效卓著,被评为2006年度美国的十大卫生新闻。目前,CNV的治疗可谓百花齐放,这些方法包括激光光凝、PDT、手术治疗、玻璃体腔注射抗新生血管因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物以及很多正在研究的方法,如VEGF trap,小干扰RNA(siRNA)技术等。而抗VEGF药物因能提高患者的视力, 目前临床上应用最广泛。

5.2.1 激光治疗:用激光所产生的热能,使黄斑区200 μm外的异常新生血管萎缩、 闭锁，从而停止渗漏。但对隐匿型CNV疗效不佳。激光光凝仅是为了封闭已经存在的新生血管,并不能阻止新的新生血管的形成,还有可能在短期内增加CNV的发展趋势,是一种对症治疗。同时,激光稍一过量,可促使脉络膜新生血管增生,且对附近的正常组织也产生损坏,视功能将受到大的影响,必须警惕。目前仅用于治疗边界清楚的中心凹外的CNV。激光光凝后有50%CNV持续存在或在2年内复发[11]。

5.2.2 经瞳温热疗法(transpupillary thermotherapy, TTT):此法是采用810 nm波长的近红外激光,在视网膜上的辐射率为7.5 W/cm2,穿透力强而屈光间质吸收少,使靶组织缓慢升温10℃左右。但低于传统激光光凝产生的局部温度,非特异性的作用于CNV,对周围正常组织损伤较小。治疗后,CNV内血栓形成以及发生部分或全部CNV闭合,并促进出血和渗出的吸收,同时还相对保留一定的视功能。因此,TTT适合治疗各种CNV,包括隐匿性和典型性CNV。 但可引起黄斑区的疤痕形成, 所以目前很少用。

5.2.3 PDT:是将一种特异的光敏剂注射到病人的血液中,当药物循环到视网膜时,用689 nm激光照射激发光敏剂,使光敏剂释放出大量能量, 从而损害脉络膜新生血管内皮细胞,激活血小板引起凝血,阻塞异常血管,形成血栓,使血管闭塞,从而破坏异常的新生血管,而对正常的视网膜组织没有损伤。所以被用于治疗CNV,特别是中心凹下的CNV。有研究表明PDT治疗的AMD患者,61%的视力有改善或者无下降[12]。但另外有研究表明,PDT术后2周内22%的患者可见轻重不等的出血,3.8%的最终发生中毒或重度视力障碍[13],推测可能是PDT激光治疗使病变部位附近的脉络膜血流发生变化, 照射部位的CNV血管壁损伤引起了出血。 而且PDT治疗后导致照射区域相对缺氧,诱导VEGF的高表达,导致CNV的复发[14];同时,PDT是针对CNV的破坏性治疗, 只对已形成的病理性血管有效, 并不能消除CNV的再发生和发展, 因此往往需要重复治疗。CNV的复发与治疗部位的继发性的炎症因子的释放、炎症反应的发生有关。另外,反复PDT治疗,对视网膜色素上皮的影响以及瘢痕化问题也值得关注。目前PDT对AMD的治疗在临床上应用也在逐渐减少,主要用来联合治疗对药物反应不理想的AMD患者。

5.2.4 抑制新生血管生成的药物:近年来研究表明,VEGF-A是新生血管性AMD发病的主要致病因子[15]。过去10年来,有一系列抗VEGF药物用于眼内注射。 pegaptanib(macugen,EyeTech/Pfizer)是第1种被批准上市的有高度亲和性和特异性寡核苷酸抗VEGF抗体,可以特异地与细胞外VEGF的异构体结合,并抑制其活性,阻碍其与VEGF的受体结合,从而抑制新生血管生成。VISION研究通过pegaptanib单一疗法,对新生血管性AMD病人进行玻璃体内注射,发现pegaptanib能有效抑制新生血管生长,但仅能延缓视力的下降, 而不能改善患者的视力, 临床应用受到了限制[16]。

贝伐单抗(bevacizumab, avastin)是一种基因工程单克隆抗体药物,是糖基化人源化的抗原结合片段和Fc片段,主要通过抑制能够刺激新生血管形成的VEGF而发挥作用。ABC试验表明CNV的病人,进行bevacizumab玻璃体内注射治疗后,视力改善明显优于macugen组,未治疗组和PDT组[17]。

雷珠单抗(ranibizumab, lucentis)是一种重组的人源化抗VEGF单克隆抗体片断,是第二代人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段,2006年获美国国家食品药品监督管理局(FDA)及欧盟批准应用于眼科临床,并于2011年12月31日获中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于治疗湿性AMD。它能够结合并抑制VEGF,阻止新生血管的形成,抑制CNV的发生，目前已成为一线治疗。Marina 临床试验表明,注射lucentis组的患者,>94%患者视力下降<15个字母, 而空白注射组只有62%(P<0.05)[18]。Anchor试验表明,lucentis治疗组在视力改善方面明显优于PDT[19]。

与贝伐单抗相比,雷珠单抗分子量更小,不良反应更少, 能更紧密地结合到VEGF-A。CURTIS研究中比较40 000余例患者接受雷珠单抗和贝伐单抗后全身不良反应的发生率,发现与贝伐单抗相比,雷珠单抗组死亡和脑卒中的发生率分别降低了14%和22%[20]。在全身性不良事件方面,接受贝伐单抗治疗的患者死亡的风险与雷珠单抗相比增加了11%,出血性脑卒中的风险增加了57%。在眼部不良事件方面,眼内炎发生的风险增加了80%,需要行白内障手术的风险增加了11%[21]。另一项研究将湿性AMD患者玻璃体腔注射雷珠单抗和贝伐单抗后血浆中VEGF水平与空白对照组进行比较,结果显示贝伐单抗注射组血浆VEGF水平显著降低,而雷珠单抗治疗组与对照组相比血浆中VEGF水平无明显下降,提示玻璃体腔注射2种药物后全身不良事件发生的情况可能不同[22]。同时因为贝伐单抗并非按照眼内用药的标准研制,因此颗粒的含量较高,也一定程度地增加了眼内炎发生的风险。

VEGF Trap是一种高亲和力的重组融合蛋白,有非常高的亲和力,可中和所有VEGF-A异构体。其作用时间比lucentis更长,可以减少玻璃体内注射的次数。VEGF Trap对治疗眼部新生血管是有效的,目前正在进行Ⅱ期临床研究。最近我们国内自己研发了一种抗VEGF, 康柏西普,其临床疗效有待使用后待述。

siRNA是一段能够与VEGF基因mRNA直接结合的双链RNA分子,使VEGF基因表达受到抑制,对血管型AMD具有良好的治疗作用,siRNA通过诱导破坏mRNA至沉默基因表达而发挥作用。 但目前这种治疗方法正处于临床研究阶段。

5.2.5 治疗方案:国际上AMD的方案是前3月每月注射1次 lucentis, 以后每季度注射1次。我们目前的国情是,因为该药目前未纳入医保,价格昂贵,所以采用个性化的治疗方案。常规是前3月每月注射1次,以后随访,有复发迹象时随时注射1次,即 3+prn 方案。我们在治疗过程中发现:(1)治疗前基线视力与最终视力改善有关,与对照组相比,接受治疗的患者基线视力越好,最终视力与对照组差异越大。(2)早期新生血管性AMD的病灶较小,以渗漏和少量视网膜下出血为主,此时抗新生血管治疗能够促使视网膜内和视网膜下积液以及出血迅速吸收,患者视力预后较好。有时患者只要注射1～2次就可以取得良好的效果。但如果病灶成分以纤维血管膜为主,存在PED,则提示病变已经进入晚期,有研究者称为“退行性新生血管”,比单纯浆液性或出血性视网膜色素上皮脱离预后差。(3)脉络膜息肉样病变:该病是否可作为新生血管性AMD的特殊类型尚有所争议,但作为亚洲人群高发且累及黄斑区、威胁视力的脉络膜血管病变,有多数患者接受了标准抗VEGF治疗。就治疗效果而言,部分研究结果显示脉络膜息肉样病变患者在接受抗VEGF治疗后,视力能够提高,且较AMD患者恢复更快;此外,脉络膜息肉样病变对PDT反应也似乎更好,亚洲人群的多中心随机对照(EVEREST)试验也证实联合治疗对脉络膜息肉样病变具有优势[23]。但是,目前尚缺乏长期效果的Ⅰ级证据。(4)黄斑区视网膜损伤:OCT显示AMD患者治疗前视网膜结构,特别是外核层和内外节交界层反射带的完整性会影响患者视力预后,其完整性被破坏往往提示预后不良。应用自发荧光技术,能够检测RPE层的残存功能,当黄斑中心区域RPE自发荧光缺失时,提示RPE完全损伤或萎缩,则预后不良。

我们目前采用的方案也是3+prn 方案[24],>95%的患者视力得到了稳定和改善,极个别的AMD患者对抗VEGF效果不好,可强化治疗,如2次注射间隔缩短或联合PDT来治疗。如3次玻璃体内注药治疗后患者视力没有提高或黄斑厚度没有减轻, 则可以再试着用PDT治疗。

新的治疗方法为新生血管性AMD患者带来希望的同时,美国、英国等多个国家都更新了AMD诊疗指南;中华医学会眼科学分会眼底病学组也推出了适合我国国情的治疗指南及临床诊疗路径,规范了临床医师对患者进行准确诊断、全面评价和治疗的原则。在此基础上, 由于患者初始视力、病变特征,环境因素、基因背景等差异,对于疗效的反应也不同。因此在日常临床实践中,如何处理不同个体对药物治疗反应的差异,为患者提供最优化的个体化治疗,更有效利用现有医疗资源,提高疗效,这对眼科医师临床治疗实践提出了新要求。随着分子生物学、遗传学认识的不断深入和基因转移技术的不断提高,AMD的基因治疗将为AMD患者带来新的希望。

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