中医药对大肠癌患者细胞免疫的影响

豆传辉 郑坚 朱莹杰 顾缨 陶丽

（上海中医药大学附属龙华医院·200032）

大肠癌是一种包括直肠癌、结肠癌及盲肠癌在内的消化道恶性肿瘤，在全世界范围内，大肠癌的发病率男女均处于常见恶性肿瘤第3位[1]。据报道[2]，在美国2013年预计大肠癌男女新发病例分别为73680和69140例，大肠癌死亡病例男女分别为26300和24530例，发病率及死亡率均占第3位。而文献报道[3]，上海市2003—2007年大肠癌的发病率位居全部恶性肿瘤的第2位，死亡率位居第4位。无论市区还是郊区，男、女性结肠癌和直肠癌的发病率和死亡率均随着年龄的增长而上升。

现代医学认为，肿瘤的发生是由于细胞的过度增殖所致。而现有的绝大多数化疗药物在抑制肿瘤生长或杀伤瘤细胞的同时，对机体内增殖较快的正常细胞如造血细胞与胃肠道粘膜上皮细胞等也有毒害作用。长期以来，我国传统中医药因其能够对放化疗起到增效减毒、提高肿瘤患者生活质量的作用而受重视，并且越来越多的研究也证明有些中药本身就具备抗肿瘤作用，因此大肠癌的中西医结合治疗在大肠癌的治疗当中逐步发挥重要作用。

1 大肠癌与细胞免疫

近年来研究发现，肿瘤的发生、发展及预后与肿瘤患者的免疫状态尤其细胞免疫水平有一定的联系。一些研究认为[4]在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞分泌多种免疫抑制分子，从而躲避或是摆脱机体抗肿瘤免疫机制的监视和抑制。肿瘤源性的免疫抑制分子，可以直接通过诱导CD8+细胞进一步抑制宿主的免疫系统，使得宿主免疫力降低，不能有效地清除肿瘤细胞，结果使肿瘤逃避免疫监视呈不断生长发展趋势。大肠癌患者普遍存在免疫抑制，其血清中存在抑制淋巴细胞分化增值的免疫抑制分子，淋巴细胞表面CD4+阳性抗原明显减少，与肿瘤细胞产生的PGE2、免疫抑制酸性蛋白等异常增多密切相关。抑制性T细胞增多，引起CD8+阳性细胞增多。从而造成CD4+与CD8+比例失衡。CD4+阳性细胞释放的IL-2、r-干扰素减少，血清中TNF-a和SIL-2R水平异常增高，必然导致NK细胞活性降低，免疫监视功能减弱[5]。而临床上关于大肠癌患者的观察研究也基本都反映这一点，并且随着肿瘤分期越晚，这种抑制就表现的越明显，具体表现在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平偏低，而CD8+水平偏高[6][7][8][9]。

化疗作为一种抗肿瘤的重要治疗手段，其是否会对细胞免疫产生抑制尚未有明确定论[10][11][12][13]。而越来越多的研究表明，中医药就改善大肠癌患者细胞免疫水平方面有着重要的作用，特收集此方面的文献，作以综述。

2 中药与细胞免疫

2.1 单方验方

《景岳全书·积聚》指出：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病。盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居之。若此辈者，无论其有形无形，但当察其缓急，皆以正气为主。”大肠癌的发病多因机体脾胃虚弱，阴阳失调，正气不足，复因感受外邪、忧思抑郁、饮食不节，导致脾胃失和，湿浊内生，郁而化热。湿热下注，浸淫肠道，气机阻滞，血运不畅，瘀毒内停，痰、湿、瘀、毒互结，日久形成积块而发病。由于积聚之形成往往迁延日久，病程一般较长，久病及肾，因而在治疗中很多医家都围绕健脾及补肾来作为其中重要治则。

陆氏[14]将确诊大肠癌的40例患者随机分为治疗组和对照组，两组化疗均采用mFOLFOX,治疗组联合中药，观察周期为六周。治疗组中药以补脾益肾，化湿解毒为大法拟定扶正抗癌方，经治疗后治疗组的CD3+、CD4+数值有所增加。肖氏[15]将45例大肠癌患者随机分为单纯化疗组（22例）和中药加化疗组（23例），单纯化疗组用FOLFOX4方案化疗，中药加化疗组在该方案基础上口服加味四君子汤，疗程为两个化疗周期，结果显示中药加化疗组CD4+、CD4+/CD8+水平较单纯化疗组高（P＜0.05）。陈氏[16]将40例患者随机分为治疗组和对照组各20例，均予以FOLFOX4方案化疗，治疗组在化疗的间歇期给予健脾益气养血方治疗，共行四周期化疗。结果治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞活性均高于对照组P＜0.05）。黄氏[17]对47例大肠癌患者至少两程化疗，同时以龙葵合剂为基础方的中药治疗，观察自身前后对照。化疗均采用FOLFOX6，中药以抗癌解毒，健脾益气和胃为主的龙葵合剂。治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前升高，有显著差异性（P＜0.05）。刘氏[18]为观察健脾活血中药联合化疗应用于大肠癌术后患者的疗效，采用随机对照研究将78例患者分为治疗组52例（中药加化疗）和对照组26例（化疗），共治疗3月，观察患者的免疫学指标、血液流变学指标。结果治疗组CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK+指标均较治疗前提高。刘氏[19]采用随机对照研究将56例大肠癌患者分为实验组和对照组，两组均于术后2周开始行静脉化疗（DDP+CF+5-Fu），共六周期；实验组并服用温补肾阳中药，结果显示治疗组较对照组细胞免疫功能显著提高（P＜0.05）。张氏[20]将68例晚期大肠癌患者分为治疗组（38例，益气活血中药联合化疗）和对照组（30例，单纯化疗），中药以益气活血中药为主，化疗均采用“草酸铂+CF+5-Fu”，行三个周期化疗后治疗组NK细胞活性及T4/T8升高，而对照组显著下降（P＜0.05）。李氏[21]将64例晚期大肠癌患者分为单纯中药组18例，中药全程并配合化疗组24例，化疗组22例，中药以健脾消髒法为主，化疗采用FOLFOX方案，行三个化疗周期后观察治疗前后NK细胞活性，T淋巴细胞亚群，结果提示单纯中药组及中西医结合组患者NK细胞、CD4+/CD8+叫治疗前明显增高，治疗前后有显著性；化疗组NK细胞治疗前后变化不大，但CD4+/CD8+则较治疗前下降，但差异无显著性；3组相比NK细胞、CD4+/CD8+治疗前后中药组及中西医结合组与化疗组相比差异有显著性（P＜0.05），但中药组及中西医结合组相比较则差异无显著性（P＞0.05）。

2.2 中药制剂

中药制剂是将传统中医药运用现代科技对其进行提纯等手段进行加工，其优点在于在保留原有配方的疗效的同时，不同的剂型更便于临床的选择。尤其对于一部分晚期大肠癌患者，可能存在难以口服中药的情况，静脉制剂就能更好的发挥作用。

海氏[22]将64例晚期大肠癌患者随机分为治疗组和对照组各32例，治疗组采用艾迪注射液联合FOLFOX4方案化疗；对照组单纯化疗，方案同治疗组。4周后结果显示治疗组较对照组CD8+明显下降，CD4+/CD8+比值显著上升（P＜0.05）。袁氏[23]将117例大肠癌患者随机分为两组，治疗组64例化疗加口服金克槐耳颗粒，对照组53例化疗加口服维生素B6肌苷，连用四周为一疗程；两组化疗均采用FAM方案。结果显示：治疗组与对照组相比，CD3+、CD4+、CD8+细胞百分比，CD4+/CD8+比值、NK细胞活性均显著提高（P＜0.05）。杨氏[24]应用FOLFOX4联合金龙胶囊治疗晚期大肠癌43例，至少完成三个周期化疗，化疗结束后4周评价疗效，通过自身治疗前后的对照发现金龙胶囊治疗后能提高患者NK细胞的活性，T细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的比值升高，降低CD8+的作用，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 中药单体实验研究

目前越来越多的动物实验及实验室研究，通过将现代医学科技运用发现中药复方或者中药成分的抗肿瘤作用以及对免疫的影响。这些数据表明在传统医学用于抗肿瘤的中药诸如人参，黄芪，天花粉，蛇舌草，蟾酥，甘草，苦参等或本身具有抗肿瘤作用，或者通过调节机体免疫，逆转耐药等机制来发挥抗肿瘤作用。

吴氏[25]运用给小鼠原位接种C26结肠癌并重复灌胃环磷酰胺简历肿瘤化疗肠道黏膜损伤的模型，结果显示人参皂苷Rg3可使荷瘤和环磷酰胺作用下显著减少的固有肌层淋巴细胞中的CD4+细胞百分比显著增加（P＜0.05），但对CD8+细胞百分比无明显影响。说明荷瘤及环磷酰胺科明显抑制肠道黏膜免疫功能，而人参皂苷Rg3能明显改善这种黏膜免疫抑制状态。李氏[26]通过实验发现启膈散刺激免疫细胞分泌的细胞因子不仅可以促进正常免疫细胞增殖，而且具有激活NK细胞、提高NK细胞杀伤肿瘤的能力，同时也证明了启膈散对特异性免疫及非特异性免疫均有促进作用。夏氏[27]通过分析以往对重楼的研究总结得出结论，重楼的抗肿瘤机制主要体现在诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞转移，调节机体免疫等。崔氏[28]通过MTT法测定NK，流式细胞术分析CD4+、CD8+表达，定量ELISA测定TGF-β1、VEGF、IL-4、IL-6和IL-10五种免疫抑制物质的含量在中药干预前后的对比，发现青蒿琥酯、苦参素可通过抑制免疫抑制物质的分泌而逆转Colon26肿瘤细胞的免疫抑制作用。杨氏[29]用有或无中药作用的培养上清，以流式细胞仪检测七对小鼠脾细胞表面IL-2Ra表达的影响和MTT法测其对小鼠脾细胞转化、IL-2产生、NK杀伤活性等的影响，实验结果表明，黄芪对S180分泌的免疫抑制物质具有抑制作用。

3 结论与展望

由此可以看出，在大肠癌的中西医结合治疗中，中医药就改善大肠癌患者细胞免疫水平，提高肿瘤患者机体自身免疫力发挥着不可或缺的作用。但是我们同时也要看到大肠癌中西医结合免疫治疗的研究还存在一些不足之处。比如临床研究样本量偏小；临床中医辨证以个人经验为主，可重复性较差；缺乏一些必要的实验数据支撑等。因此在探索中西医结合治疗大肠癌中中医药对免疫的改善当中，我们应当有意识开展一些大规模的临床研究的同时，重视进行一些相关的实验研究，以便更好地发挥中医药在肿瘤治疗中的作用。

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