危重烧伤患者中应用非甾体抗炎药的不良反应分析

李峰，尹会男，孙天骏

(中国人民解放军总医院海南分院烧伤整形科，海南三亚 572014)

危重烧伤患者中应用非甾体抗炎药的不良反应分析

李峰，尹会男，孙天骏

(中国人民解放军总医院海南分院烧伤整形科，海南三亚 572014)

目的探讨危重烧伤患者发生非甾体抗炎药不良反应的临床特点、致病机制。方法回顾分析7例次（6例）危重烧伤患者发生急性肾损伤、急性血小板减少、急性肝功能损伤和上消化道大出血与应用非甾体抗炎药的关系、发生特点、治疗与结局。结果7例次危重烧伤患者发生的急性肾、肝损伤、血小板减少及上消化道大出血的发生均与应用非甾体抗炎药有关；急性肾、肝损伤、急性血小板减少患者在停药后均治愈，4例上消化道大出血患者治愈3例，死亡1例。结论由非甾体抗炎药引起的不良反应往往混杂于危重烧伤复杂多样的临床表现当中，应仔细鉴别，特别是除消化道之外的较少见的不良反应；危重烧伤患者应慎用该类药物并积极寻求减低损伤的策略。

烧伤；非甾体抗炎药；不良反应

非甾体抗炎药(NSAIDs)在治疗危重烧伤中有广泛的应用，特别是针对感染期持续的发热，常需要该类药物缓解症状。NSAIDs有多种药物不良反应，这些不良反应在需长期服药的内科疾病如风湿性关节炎、冠心病患者中更为多见。烧伤患者的用药持续时间远短于内科患者，加之危重烧伤的复杂表现几乎可将药物不良反应完全掩盖而难于认知，因此，对其加以甄别十分必要。2000-2008年，在危重烧伤的治疗过程中，我们发现7例次(6例)并发症的发生与应用该类药物有关，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 急性肾损伤患者女，33岁，诊断：烧伤95%全身多处(其中Ⅲ度90%，深Ⅱ度5%)；重度吸入性损伤，既往无肾病史。入院当日查血肌酐(Cr)51 μmol/L，血尿素氮(BUN)2.5 mmol/L，血K+3.3 mmol/L；尿常规检查正常。自伤后7 d起，患者每日均有发热，在体温高于38.5℃时给予药物降温治疗，措施包括：口服对乙酰氨基酚滴剂(0.8 g/次)、或肌注赖氨匹林(0.75 g/次)、或吲哚美辛栓纳肛(0.1 g/次)。至伤后42 d，血Cr 193 μmol/L，BUN 22.0 mmol/L，血K+6.1 mmol/L，而尿量无明显减少；血Cr为入院时基线值的378%，为正常值上限(106 μmol/L)的182%，遂确诊为急性非少尿型肾损伤。因患者发病时无肾前、肾后性因素，也无应用其他肾毒性药物史，考虑肾损伤为NSAIDs所致药物不良反应，立即停用NSAIDs，并经6次透析后肾功能恢复正常。回溯确诊急性肾损伤前15 d，共计口服对乙酰氨基酚11.2 g(0.8 g/次×14次)、肌注赖氨匹林6.0 g(0.75 g/次×8次)、吲哚美辛栓纳肛0.9 g (0.1 g/次×9次)。

1.2 急性血小板减少患者男，39岁，诊断：烧伤94%全身多处(其中Ⅲ度90%，深Ⅱ度4%)；中重度吸入性损伤。既往无血液病史。入院当日查血小板(PLT)232×1012/L。自伤后8 d起，为处理发热，在体温高于38.5℃时给予口服对乙酰氨基酚滴剂、肌注赖氨匹林、吲哚美辛栓纳肛，用法、用量均同前。于伤后32 d起PLT计数快速减少，32 d至35 d分别为230× 1012/L、167×1012/L、100×1012/L、74×1012/L，于伤后35 d确诊急性血小板减少症。其间病情无明显变化，亦未应用其他影响PLT的药物，考虑此前应用的NSAIDs为导致PLT减少的原因，于确诊当日停上述NSAIDs类药物，PLT数即停止下降并缓慢回升：36～38 d分别升至86×1012/L、92×1012/L、135×1012/L，恢复正常。回溯确诊急性血小板减少前15 d，共计口服对乙酰氨基酚6.4 g(0.8 g/次×8次)，肌注赖氨匹林3.75 g (0.75 g/次×5次)，吲哚美辛纳肛1.5 g(0.1 g/次×15次)。

1.3 急性肝功能损伤患者同上例，既往无肝病史、无酗酒史。入院当日查谷丙转氨酶(ALT)36 U/L，总胆红素(TBil)40 μmol/L(为热力导致的急性溶血所致)，直接胆红素(DBil)5.0 μmol/L，乙肝二对半、丙肝病毒抗体检测阴性。至伤后34 d主要肝功指标为：ALT 122 U/L，TBil 39 μmol/L，DBil 13.0 μmol/L。于伤后35 d确诊为急性肝功能损伤，并停用NSAIDs类药物。停药后各项肝功指标下降，至伤后55 d(停药后20 d)各项指标为：ALT 47 U/L，TBil 22 μmol/L，DBil 5.0 μmol/L，基本恢复正常。其间(停NSAIDs后5 d，即伤后40 d)，该患者发生深静脉导管感染，致肝功能迅速恶化，ALT 187U/L，TBil最高达342 μmol/L，DBil 90.3 μmol/L，使肝功能恢复时间显著延长。

1.4 上消化道大出血4例，均为男性，儿童、成人各2例；年龄5～35岁，平均(19.3±16.5)岁；烧伤面积25%～95%，平均(58.8±36.4)%；Ⅲ度面积15%～95%，平均(48.7±35.4)%。大出血发生时间为伤后11～47 d，平均(21.5±17.2)d，均为无痛性出血，均有休克表现，大出血发生时的最低Hb值为34～67 g/L，平均(48.3± 13.7)g/L；输血量为16～52 U，平均(34.0±18.6)U。胃镜检查3例，见溃疡均发生于十二指肠，均为小动脉搏动性出血，1例为多发溃疡(2个)，2例为单发。剖腹手术2例，均存活；保守治疗2例，存活、死亡各1例。4例伤前均无上消化道溃疡病史，因伤后高热，均有大量使用NSAIDs药物史。以伤后47 d发生大出血的患者为例，回顾大出血发生前15 d，共计口服对乙酰氨基酚12.8 g(0.8 g/次×16次)，肌注赖氨匹林8.25 g (0.75 g/次×11次)。

2 结果

本组7例次(6例)危重烧伤患者发生的急性肾、肝损伤、血小板减少及上消化道大出血的发生均与应用NSAIDs有关；急性肾、肝损伤、急性血小板减少患者在停药后均恢复并最终治愈，4例上消化道大出血患者治愈3例，死亡1例。

3 讨论

在危重烧伤的自然病程中可发生多种内脏并发症如上消化道应激性溃疡或出血、肝肾功能损害，发生脓毒症时还可出现血小板的快速减少等，与NSAIDs所致不良反应多有重合。但由于对该类药物的不良反应警惕性不足，往往将并发症的发生归因于伤情与自然病程，很少探究该类药物在其中的作用。鉴于此，有必要对一些典型病例加以分析，以提高对该类药物不良反应的警惕。

3.1 消化道黏膜损伤消化道黏膜损伤是NSAIDs最常见的药物不良反应。致伤机制包括药物的局部损害和全身损害，局部损害指药物对黏膜的直接刺激，全身作用是NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)来抑制花生四烯酸转化为前列腺素(PG)。后者是造成溃疡的主要因素。目前，对NSAIDs引起上消化道出血的认识已较充分，据报道，相对于未用药者，NSAIDs的使用将使上消化道的出血风险升高40%，而消化道溃疡发生概率增加50%[1]；使用该类药物几个小时至几天就可导致胃黏膜的损伤，1周以上即可发生急性溃疡，由该类药物诱发的溃疡出血可占上消化道出血的48.2%[2]；已存在严重的全身性疾病和胃肠黏膜损伤则是应用该类药物发生严重胃肠道不良反应的高危因素。本组4例均为大面积深度烧伤患者，即存在NSAIDs引起严重胃肠道不良反应的高危因素，在此条件下继续大量用药是导致潜在病变加重、最终发生大出血的重要原因。

3.2 急性肾损伤由NSAIDs引起的急性肾衰可占所有急性肾衰患者的7%，占药源性急性肾衰的36%[3]，且多见于女性，尤其以非少尿型肾衰最为多见[4]。常见类型包括肾前性急性肾衰竭、急性间质性肾炎、肾病综合征和镇痛剂肾病[5]。根据急性肾损伤定义的专家共识[6]，本例可明确诊断。肾是PG合成的重要部位及PG作用的重要靶器官，通过自分泌方式在局部发挥肾血管调节作用。NSAIDs可抑制PG合成，导致肾小动脉收缩，肾血液灌注减少，从而发生急性肾损伤。正常情况下PG在肾脏发挥的作用较小，但在各种原因导致的有效血容量不足(包括高热)时肾损害的易感性则大大增加。本例患者发生肾损伤前全身情况不稳定，持续高热，在此基础上仍继续大量用药，使发生肾损伤的易感性大大增加。

3.3 急性肝损伤根据药物性肝损伤的诊断标准[7]：①初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90 d内(提示)；②停药后肝脏生化指标迅速改善，血清ALT在30 d内下降≥50%(提示)；③排除其他病因或疾病所致的肝损伤。本例可提示为NSAIDs导致的肝损伤。但基于危重烧伤病情的复杂性，我们认为其他一些因素如缺血缺氧性损害、毒素吸收等也参与了肝损伤的致病过程。对于药物性肝损伤而言，NSAIDs是引起药物性肝损害最常见的药物之一，其中，对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的首因[8]。NSAIDs的肝损害致伤机制可分两类，一类如阿司匹林有内在肝脏毒性，而其他更多为特异体质反应，即个体对药物的超敏反应或代谢异常，其发生率较低，且发生与否不能预知[9]。临床表现方面，以乏力、食欲下降、萎靡不振、恶心及黄疸为主，血生化的改变以转氨酶的升高较突出，缺乏特异性，几乎可以完全隐没在危重烧伤复杂的临床现象当中，无从辨识，因此必须加强对该类药物不良反应的警惕性，从临床表现的蛛丝马迹发现线索。

3.4 血小板减少危重烧伤患者的血小板减少多见于脓毒症，是病情凶险的征象之一。本例患者血小板数快速减少时，并无病情改变，可排除脓毒症等感染性因素；在停用NSAIDs后血小板数量即停止下降并在3 d后恢复至正常水平，根据药物所致的血小板减少症的诊断标准[10]，血小板减少是NSAIDs药物不良反应无疑。根据对我国1996年至2006年发表的有关药物引起血小板减少的文献196篇307例进行回顾性分析可以发现，由该类药物引起的血小板减少占全部病例数的4.89%，居第7位[11]。该类药物都有抑制血小板聚集的作用，引起再生障碍性贫血、粒细胞减少也有少量报道，其中以吲哚美辛的危险度较大，而对乙酰氨基酚和保泰松则为引起血小板减少的常见药物。

总之，由于危重烧伤病情复杂多样，NSAIDs引起的不良反应往往混杂其中难以辨识，临床实践中应对其保持警惕并加以鉴别，特别是除消化道不良反应之外较少见的不良反应；应尽量减少甚至对高危患者避免使用该类药物；应积极寻求减低其损伤的策略，如避免合用同类药物，选用新型的选择性COX-2抑制剂等。

[1]杜时雨.非甾体抗炎药所致消化道出血的防治[J].中国临床医生, 2012,40(6):8-11.

[2]和芳,张泰昌.非甾类抗炎药相关上消化道出血的临床特征[J].北京医学,2006,28(9):560-561.

[3]方世平,查仲玲.药源性肾病[J].药物流行病学杂志,2002,11(6): 326-330.

[4]施桂英.非甾体抗炎药的肾毒性[J].药物不良反应杂志,2004,6 (4):240-243.

[5]周福德.非幽体抗炎药肾损害[J].中国医药导刊,2008,10(6): 813-814.

[6]急性肾损伤专家共识小组.急性肾损伤诊断与分类专家共识[J].中华肾脏病杂志杂志,2006,22(11):661-663.

[7]曾玲玲,周桂琴.药物性肝损害诊断标准及其临床应用[J].药物不良反应杂志,2011,13(1):17-20.

[8]徐厚明,施成骏,魏建香.药物性肝损害影响因素的病例对照研究[J].中国新药杂志,2012,21(24):2965-2969.

[9]杨南萍,左川.非甾体抗炎药与肝肾损伤[J].中华内科杂志, 2002,41(9):638-639.

[10]都丽萍,梅丹.药源性血小板减少症的发病机制和临床表现及防治[J].药物不良反应杂志,2007,9(6):414-419.

[11]邓云峰,陈丽芳.药物引起的血小板减少307例分析[J].天津药学,2007,19(1):33-35.

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1003—6350（2014）16—2432—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0948

2013-09-29)

李峰。E-mail：lifeng5586@163.com