亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病研究进展

吴倩综述，吴起武审校

（1.海南省第二人民医院儿科，海南五指山 572200；2.广东医学院附属陈星海医院儿科，广东中山 528415)

亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病研究进展

吴倩1综述，吴起武2审校

（1.海南省第二人民医院儿科，海南五指山 572200；2.广东医学院附属陈星海医院儿科，广东中山 528415)

围产期窒息引起的新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是一种复杂且严重的疾病，对新生儿的健康和生命构成很大的威胁。亚低温是治疗HIE最有前途的措施，本文就新生儿缺氧缺血性脑病亚低温治疗的神经保护机制及临床实施中的相关问题、不良反应等进行综述。

亚低温；新生儿；缺氧缺血性脑病

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic-ischemia encephalopathy，HIE)是指由于围生期缺氧窒息导致脑缺氧缺血性损害，临床出现一系列的中枢神经系统异常表现。HIE是新生儿死亡和儿童期致残的主要原因，发生率约为活产儿1‰～6‰，其中15%～20%的重症患儿在急性期死亡，存活者中约25%可留下永久的神经系统后遗症[1]，给家庭和社会带来了沉重的负担。中、重度HIE急性期死亡率分别是10%和60%，幸存者中约30%和100%具有中、重度缺氧缺血性脑病表现，譬如永久神经功能障碍[2]。

HIE是一种复杂又严重的疾病，对儿童的健康和生命构成很大的威胁。近些年来，在时间范围内从科研到临床虽取得一定进展，对病因学认识有了很大的进步，新生儿重症监护诊疗技术已突飞猛进，但治疗上还是集中在支持及对症处理[2-3]。目前尚未有临床证据表明某种药物能明显降低HIE患儿死亡率及改善神经系统预后，其治疗一直是新生儿领域研究的热点和难点，新生儿HIE仍是全球关注的重要课题[4]。近年来亚低温治疗HIE取得较好的效果，现就其作用机制及实施有关问题综述如下：

1 亚低温神经保护机制

亚低温治疗是采用人工诱导方法将体温下降2℃～5℃，亚低温作为一种新型的、有发展前途的治疗方法，目前已成为缺氧缺血脑损伤最有前途的治疗措施之一，在国内外已有多个多中心临床研究得出结论，亚低温可以降低新生儿HIE的病死率、严重伤残的发生率。目前国内外学者普遍认同轻度亚低温定义为33℃～35℃，并且研究证实该温度范围低温对神经系统产生保护作用。1962年瑞典的Miller和Westin在一系列动物实验后才初步提出低温治疗窒息的科学原理：即窒息时迅速降温可使机体在缺氧情况下重建氧的供-需平衡，延长存活时间，从众多的基础和临床多中心研究证实亚低温对围生期窒息引起的缺氧缺血性脑病具有明显多靶点，非特异性的近期神经保护作用，亚低温作为新生儿HIE保护神经治疗重要手段，逐渐引起人们的重视。对HIE的治疗，在保持内环境相对稳定的基础上，除了亚低温治疗，目前国际上可能还没有其他公认的有效方法[5]。随着研究的进展证实亚低温对新生动物的缺氧缺血损害具有显著的神经保护作用，其可能作用机制为：

1.1 降低脑细胞代谢降低脑组织氧耗量，降低脑对葡萄糖和氧的代谢速率低[6]，程国强等[7]研究认为降低正常新生猪脑血流和脑代谢率，血流-代谢调节存在；选择性头部亚低温对缺氧缺血脑损伤新生猪脑血流没有影响，其只能改善脑氧合代谢，纠正紊乱的血流-代谢调节。Li等[8]研究认为亚低温可使HIBD鼠脑线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)活性下降，改善能量代谢，增加脑ATP合成，从而保护脑组织。亚低温可通过抑制神经元内特异性烯醇化酶(NSE)活性及升高血糖水平对HIBD新生鼠大脑皮质神经细胞起到保护作用[9]。

1.2 减少细胞毒素聚集或释放亚低温能减少谷氨酸的释放，降低脑细胞的代谢，进而保存了高能磷酸盐；减少细胞内酸中毒和乳酸聚集[10]，保存了细胞内抗氧化剂，抑制了蛋白激酶抑制剂，促进蛋白合成，降低白三烯的合成并且减少了血脑屏障的破坏和脑水肿及抑制了细胞凋亡等[11]。

1.3 抑制神经元凋亡线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。缺氧时线粒体功能发生障碍，细胞色素C从线粒体释放到细胞浆，细胞色素C通过凋亡相关因子1(Apa-f1)以级联方式激活胱冬肽酶(Caspase)。Caspase-3处于核心位置，是Caspase级联反应中最关键的效应蛋白酶，它为细胞凋亡的最后“刽子手”[12]。Caspase-3被激活后细胞很快进入凋亡程序，低温时，细胞色素C从线粒体向细胞浆的移位减少，同时抑制Caspase-3的释放，减轻细胞DNA的断裂，最终减轻迟发性神经元凋亡.

1.4 其他神经保护作用亚低温还可以保护血脑屏障，减轻脑水肿[6]，减少一氧化碳的产生，抑制血小板激活因子和炎症反应，抑制自由基活性，削弱继发性能量衰竭的程度，减少脑损伤的范围[13]；减少Ca2+内流，阻断钙对神经元的毒性作用，减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能修复，减轻弥漫性轴索损伤。

2 亚低温临床实施的关键问题

2.1 开始治疗的时机随着HIE病理生理方面研究的突破，人们逐渐认识到HIBD最关键环节是二次能量衰竭的发生，迟发性能量衰竭可启动一系列生化级联反应，最终引起神经元死亡。二次能量衰竭之间的期间就是所谓的“治疗窗”，是减轻脑损伤的神经保护治疗的最佳时机。Gunn等[14]在胎羊模型研究中发现脑缺血后亚低温治疗时间越早，大脑皮层细胞毒性水肿明显减轻，皮层梗死面积和所有区域神经元丢失明显减少；而在同样的模型中，如果低温延迟至缺血后厥已经发生，则没有神经保护作用。提示越早开始低温治疗，则越容易成功。但何时是开始低温治疗的最佳时间尚无定论。

2.2 亚低温的降温方式目前新生儿亚低温疗法的降温方式主要有3种：选择性头部降温、全身降温与头部降温联合轻度全身降温。亚低温的作用是将脑深部易损结构、基底节的温度降低至32℃～34℃。头部降温联合轻度全身降温的原理基于大脑产生的热能占全身的70%，而且全身性亚低温可能对患儿有害，因此，头部降温联合轻度全身降温相对全身降温而言，可能会减少亚低温治疗的不良反应的发生。3种方法均有报道,哪种方法更适合治疗新生儿HIE仍有争议。

2.3 亚低温治疗持续时间研究证实长期低温比短暂低温明显有效，新生鼠HIE后轻度低温72 h伴有远期的神经学改善而仅持续6 h的低温却没有，最简单的解释是持续时间过短的低温仅仅是延迟而不是阻断了HIE后的神经元死亡；而如果低温在HIE后6 h内开始并持续至继发性能量衰竭阶段的全过程则具有有效而持久的神经保护作用。因此亚低温治疗HIE至少应该持续48 h以上。

2.4 复温目前多主张自然复温，复温前必须先停降温措施，然后缓慢进行，必要时给予远红外辐射复温。在室温25℃～26℃，湿度55%～60%时，复温宜缓慢，时间≥5 h，体温上升≤0.5℃/h。有报道复温阶段出现惊厥[15]。此外，由于血管扩张，患儿可能会发生低血压，在复温过程中，需要额外药物及液体维持血压[16]。另一种方法人工复温：设定鼻咽部温度或直肠温度为每2 h升高0.5℃。复温期间每小时记录1次鼻咽部温度或直肠温度，直至温度升至36.5℃。避免快速复温引起的低血容量性休克、反跳性高血钾、凝血功能障碍等[17]，体重轻或病情较重患儿，可能需要更长时间，一般超过6～8 h才能达到常温。

3 不良反应

亚低温治疗被证实对HIE是有效的，其疗效及不良反应均随着体温降低而增加。亚低温疗法是有一定风险的，全身低温干预会影响所有的器官功能，因此会有潜在的毒副作用或不良影响。低温对心血管系统的影响最为常见，潜在的不良影响包括心动过缓、心律不齐、QT间期延长、低血压、肺动脉高压、呼吸减慢或抑制、血糖异常、血小板减少、出血、血液粘滞、心电图出现J波、皮下脂肪坏死、低钾血症、贫血、白细胞减少、凝血功能障碍、重大血栓或凝血功能障碍出血、低血糖、低钾血症、乳酸升高、肾功能不全、肝功能障碍、持续性肺动脉高压[18-20]。故亚低温治疗期间应行心电监护，脑功能监测，住院期间至少完成一次常规脑电图检查，每天进行神经系统症状和体征检查，必要时随时复查血常规、动脉血气、乳酸、肝、肾功能、电解质、血糖和凝血功能等。若有异常随时处理或严重时终止亚低温治疗。

4 展望

围产期的HIE并不是一个单因素所致的，是一个多环节、多因素综合造成的病理生理过程。导致脑损伤的原因是多种多样的，且脑损伤的时间及程度也是不一样的，任何单一的神经保护措施都不可能完全有效的阻断神经元死亡的缺氧缺血性瀑布的发生。

总之，亚低温治疗新生儿HIE是近年来最具有前途的方法之一，具有广阔的前景，其神经保护机制是多途径、多靶点的，但仍有很多悬而未解的问题，期待世界范围内更多RCT研究进一步解决临床实施中的问题。配合亚低温疗法同时应用的神经保护药物正在进行临床前的研究。如动物实验证明在脑损伤后以亚低温联合氙可以提供双重保护作用[15]，其他正在研究的有潜在前景的神经保护药有褪黑素、托吡酯、促红细胞生成素、N-乙酰半胱氨酸等[19-20]。随着对HIE发病机理和亚低温的神经保护机制的深入研究以及临床应用经验的积累，我们期待神经保护药物配合亚低温疗法能为新生儿缺氧缺血性脑病带来新的曙光。

[1]Shankaran S.Neonatal encephalopathy:treatment with hypothermia [J].J Neuro trauma,2009,26(3):437-443.

[2]Luca Filippi1,Patrizio Fiorini1,Marta Daniotti1,et al.Safety and efficacy of topiramate in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy treated with hypothermia(NeoNATI)[J].BMC Pediatrics, 2012,12:144.

[3]Rutherford M,Ramenghi LA,Edwards AD,et al.Assessment of brain tissue injury after moderate hypothermia in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy:a nested substudy of a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2010,9(1):39-45.

[4]Azzopardi D.Hypoxic ischaemic encephalopathy in newborn infants[J].Early Hum Dev,2010,86(6):327.

[5]Edwards AD,Brocklehurst P,Gunn AJ,et al.Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy:synthesis and meta-analysis of trial data[J].BMJ,2010,340:363.

[6]Marks K,Shany E,Shelef I,et,al.Hypothermia:a neuroprotective therapy for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy[J].Isr Med Assoc J,2010,12(8):494-500.

[7]程国强,邵肖梅,黄海媚.选择性头部亚低温对新生猪脑血流-代谢的影响[J].中华儿科杂志,2005,43(10):748-752.

[8]Li JY,Wang LH,Shao XM,et al.Effects of moderate hypothermia on cerebral energy metabolism in neonatal rats with hypoxic-ischemic brain damage[J].Chin J Contemp Pediatr,2003,5(3): 192-196.

[9]李占魁,李瑞林,郭亚乐,等.亚低温对HIBD新生鼠大脑皮质神经元NSE表达及血糖水平影响的研究[J].中国当代儿科杂志, 2002,4(5):361-364.

[10]Landau Y,Berger I,Marom R,et al.Therapeutic hypothermia for asphyxiated newborns:experience of an israeli tertiary center[J]. IMAJ,2011,13:29-33.

[11]Michael Speer MD,Jeffrey M,Perlman MB.ChB,modest hypothermia as a neuroprotective strategy in high-risk term infants[J].Clin Perinatol,2006,33:169-182.

[12]Drury PP,Gunn ER,Bennet L,et al.Mechanisms of hypothermic neuroprotection[J].Clin Perinatol,2014,41(1):161-175.

[13]Shankaran S,PappasA,Abbott R,et al.Outcomes of safety and effectiveness in a multicenter randomized,controlled trial of whole-body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J].Pediatrics,2008,122:791-798.

[14]Gunn AJ,Gluckman PD,Gunn TR.Selective head cooling in new-born infants after perinatal asphyxia:a safety study[J]. Pediatrics,1998,102(4):885-892.

[15]张鹏,程国强.亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的研究进展[J].中国当代儿科杂志,2013,15(10):918-922.

[16]Seetha Shankaran MD.Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy[J].Current Treatment Options in Neurology,2012, 14:608-619.

[17]Battin MR,Penrice J,Gunn TR,et al.Treatment of term infants with head cooling and mild systemic hypothermia(35.0℃and 34.5℃)after perinatal asphyxia[J].Pediatrics,2003,111(2): 244-251.

[18]Thoresen N,Whitelaw A.Cardio-changes during mildtherapeutic hypothermia and rewanuing in infant with hypoxic-ischemic encephalopathy[J].Pediatrics,2000,106(1):92-99.

[19]Jacobs SE,Berg M,Hunt R,et al.Cooling for newborns with hypoxic-ischaemic encephalopathy[J].Cochrane Database Syst Rev,2013, 31:1.

[20]Shankaran S.Outcomes of hypoxic-ischemic eEncephalopathy in neonates treated with hypothermia[J].Clin Perinatol,2014,41(1): 149-159.

Research progress in mild hypothermia treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.

WU Qian1, WU Qi-wu2.1.Department of Pediatrics,the Second People's Hospital of Hainan Province,Wuzhishan 572200,Hainan, CHINA;2.Department of Pediatrics,the Affiliated Chen Xinghai Hospital of Guangdong Medical College,Zhongshan 528415,Guangdong,CHINA

Hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE)caused by perinatal asphyxia is a complex and serious disease,resulting in great threat to the health and life of newborns.Hypothermia is the most promising measures for the treatment of HIE.This essay tries to summarize the neuroprotective mechanism,the key points in practice,and the adverse reactions of the therapy.

Mild hypothermia;Neonate;Hypoxic-ischemic encephalopathy

R722

A

1003—6350（2014）16—2408—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0938

2014-03-13)

吴倩。E-mail：wlangren971@163.com