SATB1与肿瘤相关性的研究进展

彭 珂，禹 莉

SATB1与肿瘤相关性的研究进展

彭 珂，禹 莉

肿瘤;特异性核基质结合区结合蛋白-1;综述文献

肿瘤的发生、发展、转移及预后是一个复杂多变而又有多基因参与调控的过程。Dickinson等［1］在1992年首次利用MARS(matrix attachment regions)作为探针从人类cDNA文库中发现了SATB1(special AT rich sequence binding protein)，而近年来研究发现，该基因与多种肿瘤相关，如乳腺癌、结直肠癌、肝癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌［2-8］等，并在这些肿瘤中通过改变多种基因的调控从而发挥着重要的作用，为肿瘤的诊断、预后及治疗提供了有利的依据。本文主要从SATB1的结构、转录调控及与肿瘤的关系作一综述。

1 SATB1的结构组成

SATB1全长共有763个氨基酸，在其中部有个“核心序列”(大约含有150个氨基酸)——能够识别核基质结合区(MAR)并与其元件中的BURS区紧密结合，而该BURS区内含有丰富的ATC序列，Dickinson等［1］在1992年发现其中有1个中心解链元件能够与核基质结合。研究发现SATB1位于人类的第三号染色体的短臂2区3带，其在正常组织细胞中不表达而在T cell和前B cell中高表达，其次是骨髓和神经组织［9］。SATB1的内部含有一个PDZ结构域——为多种蛋白基因提供了着路位点，而该着路位点能够使修饰染色质的多种酶定位于染色质的某特定位点，使其在特定的时间和空间开启或关闭特定基因从而调控染色质的开放状态［10］。PDZ结构域、NLS、MARS结构域、NMTS、同源结构域(HD)是SATB1的五个重要的功能结构域，它们之间既相对独立又相互联系。

细胞核定位是SATB1发挥功能的重要前提，而负责核定位的是其N端的20－40位的氨基酸，在2005年，Nakayama Y等［11］发现SATB1 N端第29位的赖氨酸(Lys)和32位的精氨酸(Arg)是SATB1入核所必须的。存在于蛋白PSO－95、ZO －1和Disc－large中的PDZ结构域可以介导蛋白质的自身多聚化和相互作用。用于介导形成二聚体的SATB1的N端90 到204位的氨基酸因与PDZ结构同源，被称为PDZ样结构域［12］。PDZ样结构域是基因表达宏观调控的分子开关，因为其翻译后修饰，既调节了SATB1与DNA的结合，又调节了其和其他蛋白质的相互作用。MAS结构域(MD)能够识别并特异结合于MARS的SATB1上的346－495位之间的氨基酸。MD结构域使SATB1能够将受其调控的基因或基因簇锚定，从而通过改变基因的染色质高级构象来调控基因。2005年，Seo J等［13］发现了NMTS位于SATB1 224－278位之间的氨基酸，其具有与核基质结合的能力。而SATB1对MMTV的LTR启动转录的抑制作用也依赖于NMTS。Dickinson［1］等发现了HD(同源结构域)位于SATB1 641－702位之间的氨基酸，HD与其他已知的同源结构域不同的是其不能直接与DNA结合，但在HD的作用下MD结合MARS的能力是无HD时的十倍，这表明了HD对MD特异识别并高亲和力结合于MARS具有协同作用。在1997年，Dickinson等［14］发现SATB1与DNA的K值(解离常数)在10－9-10－10之间，其与转录因子相同，所以能高效发挥其调节能力。

2 SATB1的调控转录功能

SATB1参与了多种转录调控过程，它既可以激活又可以抑制转录，对肿瘤的发生，转移及预后过程中发挥了重要的作用。其转录调控作用大致可分为三个方面:

2.1 SATB1转录调控的基因水平 研究发现，PML可与SATB1在染色质上结合并可使得MHC－1基因形成多个环状的染色质结构，而这种环状的染色质结构在SATB1或PML被处理时以及在IFNγ干扰下会发生动态改变，这种动态改变会影响MHC－1基因的表达。PML和SATB1在染色质上的结合不是随机的而是分布于上游调控区和MAR元件之间，其会随着细胞生理状态的不同而发生不同的改变。在2007年，Kumar等［15］发现，这种和顺是元件的相互作用对染色质高级结构及基因表达调控起到了关键作用。研究发现，SATB1的第136位的Lys的乙酰化会减弱SATB1与EIA(腺病毒)的ct-BP1的相互作用。而PDZ结构域对SATB1的介导作用主要体现在两个方面:一方面是，SATB1能够特异性的介导rp3的核定位，使rp3能在核内发生聚集;另一方面是，动力蛋白的轻链亚基rp3位于SATB1－Bcl2 mar DNA复合物中，并对其调节Bcl2基因的表达起到了协同作用。

2.2 SATB1在T细胞中的作用 在HIV－1感染的T细胞中，上调了 IL-2Rα和 IL－2基因的表达，因为，Tat可与HDAC1竞争结合于SATB1的PDZ结构域可以提高SATB1的乙酰化。研究发现［16］，HDAC1和Ctbp1与SATB1结合后可以促进其对C-myc和HIL－2基因的抑制作用［17］。IL-2和IL-2R的结合启动了T细胞的活化、分化、增殖。SATB1可以募集HDAC2、HDAC1、ACF1、ISWI等分子到SATB1的结合区和IL-2Rα基因座的启动子区，从而改变了核小体在SATB1结合区内的定位，使其去乙酰化并改变了染色质的高级结构从而抑制IL-2Rα的表达。

2.3 SATB1的翻译后修饰 SATB1可以与蛋白激酶(PKC)和乙酰转移酶(PCAF)相互作用，PKC可以使SATB1的第185位的ger磷酸化，这种状态增强了SATB1与DNA的亲和力，并与HDCA1相互作用下调相关基因的表达;PCAF能使SATB1的第136位的lys乙酰化，这种状态降低了其与DNA的结合力，并能增强下游相关基因的表达。研究发现，在非磷酸化的SATB1 S185A、野生型的SATB1、非乙酰化的SATB1 K136A细胞中，基因的表达调控发生了显著的变化(大约＞10%)，非磷酸化型的SATB1能够上调被其他两种细胞所抑制的基因。被离子霉素刺激2 h后，磷酸化的SATB1逐渐取代乙酰化的SATB1，占据在IL-2的基因启动子区从而促进了该基因的活化表达。

3 SATB1与肿瘤相关性

3.1 在乳腺癌中的相关性 Kobierzycki C等［2］研究发现，SATB1在乳腺癌中高表达而在正常组织中不表达，这与HAN［18］等人的研究结果相一致，且SATB1可以作为乳腺癌的“基因组组织者”，构成了SATB1的功能性的网络结构，这种结构对肿瘤的发生转移及增殖有重要影响，敲除SATB1基因后可以发现其可以逆转乳腺癌癌细胞的极性，有利于抑制肿瘤的发生、增殖及转移。研究发现［19］，SATB1在乳腺癌中可以改变1000多种基因，通过直接上调肿瘤相关基因和下调肿瘤抑制基因，对肿瘤的发生、转移及预后起到了宏观调控作用。所以，检测乳腺癌中的SATB1的表达对乳腺癌的诊断及预后有重要的意义。

3.2 在肝癌中的相关性 Tu W等［7］发现SATB1在肝癌组织中的表达显著高于正常肝组织且与肿瘤的转移相关(在高转移的肝癌组织中的表达显著高于低转移的肝癌组织，差异具有统计学意义)，利用RNA干扰技术敲除SATB1后，发现其抑制了肿瘤的增殖及转移，因此表明SATB1可以为肝癌的早期诊断，转移及预后提供有力依据。

3.3 在结直肠癌中的相关性 利用免疫组化法和实时荧光定量PCR法研究发现［3，20］，SATB1在结直肠癌中的表达显著高于癌旁组织，且与肿瘤的临床分期，浸润程度及淋巴结转移相关，临床上主要表现为SATB1越高表达，肿瘤的恶性程度越高，浸润越深并有向大肠癌转移的趋势。对结直肠癌细胞株SW480的研究也表明SATB1能上调基质金属蛋白酶2、9、细胞周期调控因子cyclin D1和波形蛋白vimentin的表达，下调上皮型E-钙粘蛋白的表达，与肿瘤的增殖、细胞周期进程、侵袭和转移密切相关。所以，深入研究SATB1在结直肠癌中的表达有利于为其早期诊断、预后及治疗提供有效的依据。

3.4 在膀胱癌中的相关性 Han B等［5］研究发现SATB1在膀胱癌组织中的表达显著高于正常的膀胱尿路上皮组织，且与肿瘤的临床分期及转移相关，转移越高SATB1越高表达。siRNA敲除SATB1基因，膀胱癌细胞株5637和T24增殖受到抑制。所以，SATB1有望成为膀胱尿路上皮癌诊断、治疗及预后的有效指标。

3.5 在肾透明细胞癌中的相关性 王坤等［21］利用RT-PCR 和SP法发现SATB1在肾透明细胞癌中的表达显著高于癌旁组织，良性组织及正常组织且与肾透明细胞癌的转移及临床病理分期呈一定的相关性，研究SATB1的分子机制有利于进一步对恶性肿瘤诊断和治疗。

3.6 在卵巢浆液性腺癌中的相关性 赵晓兰等［22］应用免疫组织化学法(SP方法)发现，SATB1在卵巢浆液性腺癌中的表达显著高于正常卵巢组织，且与BRMS1(乳腺癌转移抑制因子)的表达呈负相关，所以通过上调 BRMS1因子和下调SATB1可以抑制卵巢浆液性腺癌的表达，侵袭和转移，并有利于其预后。所以联合检测BRMS1和SATB1在卵巢浆液性腺癌中的表达可能有利于该肿瘤的早期诊断、预后以及治疗。

综上所述，SATB1能够影响肿瘤1000多个基因的表达，可以直接下调肿瘤抑制基因和上调肿瘤相关基因，从而对多种肿瘤的发生、增殖、转移及预后起到了调控的作用。因为对于SATB1影响肿瘤的分子机制尚不清楚，所以对SATB1的进一步研究，将为肿瘤的诊断，转移及预后提供重要的依据和起到重要的作用，这将是肿瘤史上的一个新的里程碑。

［1］ Dickinson LA，Joh T，Kohwi Y，et al.A tissue-specific MAR/SAR DNA-binding protein with unusual binding site recognition［J］.Cell，1992，70(4):631-645.

［2］ Kobierzycki C，Wojnar A，Dziegiel P.Expression of SATB1 protein in the ductal breast carcinoma tissue microarrays-preliminary study ［J］.Folia Histochem Cytobiol，2013，51(4):333-338.

［3］ Fang XF，Hou ZB，Dai XZ，et al.Special AT-rich sequence-binding protein 1 promotes cell growth and metastasis in colorectal cancer ［J］.World J Gastroenterol，2013，19(15):2331-2339.

［4］ Huang B，Zhou H，Wang X，et al.Silencing SATB1 with siRNA inhibits the proliferation and invasion of small cell lung cancer cells ［J］.Cancer Cell Int，2013，13(1):8.

［5］ Han B，Luan L，Xu Z，et al.Expression and biological roles of SATB1 in human bladder cancer［J］.Tumour Biol，2013，34(5): 2943-2949.

［6］ Kapoor S.SATB1 expression and its association with tumour prognosis in systemic malignancies:an evolving concept in oncology［J］.Liver Int，2013，33(2):322.

［7］ Tu W，Luo M，Wang Z，et al.Up regulation of SATB1 promotes tumor growth and metastasis in liver cancer［J］.Liver Int，2012，32 (7):1064-1078.

［8］ Shukla S，Sharma H，Abbas A，et al.Upregulation of SATB1 is associated with prostate cancer aggressiveness and disease progression ［J］.PLoS One，2013，8(1):53527.

［9］ Liu J，Brnett A，Neufeld EJ，et al.Homeoproteins CDP and SATBl interact:potential for tissue-specific regulation［J］.Mol Cell Biol，1999，19(7):4918-4926.

［10］Yasui D，Miyano M，Cai S，et al.SATB1 targets chromatin remodeling to regulate genes over long distances［J］.Nature，2002，419 (6907):641-645.

［11］Nakayama Y，Mian IS，Kohwi-Shigematsu T，et al.A nuclear targeting determinant for SATB1，a genome organizer in the T cell lineage ［J］.Cell Cycle，2005，4(8):1099-1106.

［12］Galande S，Dickinson LA，Mian IS，et al.SATB1 cleavage by caspase 6 disrupts PDZ domain-mediated dimerization，causing detachment from chromatin early in T-cell apoptosis［J］.Mol Cell Biol，2001，21(16):5591-5604.

［13］ Seo J，Lozano MM，Dudley JP.Nuclear matrix binding regulates SATB1-mediated transcriptional repression［J］.Biol Chem，2005，280(26):24600-24609.

［14］Dickinson LA，Dickinson CD，Kohwi-Shigematsu T.An atypical homeodomain in SATB1 promotes specific recognition of the key structural element in a matrix attachment region［J］.Biol Chem，1997，272(17):11463-11470.

［15］Kumar PP，Bischof O，Purbey PK，et al.Functional interaction between PML and SATB1 regulates chromatin-loop architecture and transcription of the MHC class I locus［J］.Nat Cell Biol，2007，9 (1):45-56.

［16］Kumar PP，Purbey PK，Sinha CK，et al.Phosphorylation of SATB1，a global gene regulator，acts as a molecular switch regulating its transcriptional activity in vivo［J］.Mol Cell，2006，22(2):231-243.

［17］Purbey PK，Singh S，Notani D，et al.Acetylation-dependent interaction of SATB1and CtBP1 mediates transcriptional repression by SATB1［J］.Mol Cell Biol，2009，29(5):1321-1337.

［18］Han HY，Russo J，Kohwi Y，et a.l SATB1 reprogrammes gene expression to promote breast tumor growth and metastasis［J］.Nature，2008，452(7184):187-193.

［19］Russo J，Han HJ，Kohwi Y，et al.New advances in breast cancer metastasis［J］.Womens Health(Lond Engl)，2008，4(6):547-549.

［20］Meng WJ，Yan H，Zhou B，et al.Correlation of SATB1 overexpression with the progression of human rectal cancer［J］.Int J Colorectal Dis，2012，27(2):143-150.

［21］王 坤，颜克强，刘 承，等.SATB1在肾透明细胞癌中的表达及临床意义［J］.中国现代医学杂志，2011，21(25):3106-3110.

［22］赵晓兰，王 平.SATB1、BRMS1在卵巢浆液性腺癌中的表达及其与临床病理特征的关系［J］.四川大学学报，2011，42(1):82-85.

R73

A

1008-7044(2014)06-0620-03

2014-04-09)

1.2012年地方高校国家级大学生创新创业训练计划项目(201210367010);2.蚌埠医学院科研课题项目(BY0916)

蚌埠医学院医学检验系，安徽蚌埠233030

彭 珂(1993－)，女，安徽灵璧县人，大学。