DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的新进展

王芬芬，张永莉

（延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西延安 716000）

·综述·

DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的新进展

王芬芬，张永莉

（延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西延安 716000）

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4抑制剂)是一种新的糖尿病治疗药物，其能安全有效降糖，又能改善胰岛素抵抗，为2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的转归提供一种新的可能，是近年研究的热点。本文就其在T2DM合并NAFLD治疗中可能的疗效和临床证据进行综述。

DPP-4抑制剂；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝

随着人民生活水平的提高、生活方式及饮食结构的改变，2型糖尿病(T2DM)的发病率迅速增长，T2DM患者合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率也呈明显的上升趋势。事实上，最近已有报道指出脂肪肝可作为2型糖尿病未来发展的一个独立危险因素[1]。此外，糖尿病的发展可能更进一步的促进NAFLD的发展。所以及早找到一个有效的治疗方案非常重要，二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4抑制剂)作为一种新型的降糖药物，目前受到了极大的关注，本文将对DPP-4抑制剂在T2DM合并NAFLD治疗中可能的疗效和临床证据进行综述。

1 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的流行病学特点

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是世界范围内最常见的肝脏疾病。NAFLD是指病理上与酒精性脂肪性肝病相似但无过量饮酒史且排除继发性肝损伤的临床病理综合征，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化及肝硬化。既往研究表明，普通成人NAFLD的发病率为20%～30%，在肥胖或糖尿病人群中则高达70%～90%[2]；在发达国家NAFLD的患病率在普通人群中为20%～30%，在T2DM中为75%[3]。日本学者研究显示在1 950例健康体检者中发现NAFLD 566例(29%)，且发现随血糖水平升高NAFLD患病率增加，经校正混杂因素后示糖尿病与NAFLD独立相关；Targher等[4]对2 839例T2DM患者的研究发现，69.5%患有NAFLD。在我国，周慧等[5]收集391例T2DM患者，分析NAFLD的患病率及相关危险因素，结果显示：T2DM中NAFLD的患病率为54.73%，男性的患病率为55.1%，女性的患病率为54.0%；蒋树林等[6]研究发现NAFLD的发生多与肥胖、血脂异常、糖耐量异常和胰岛素抵抗等并存，提示NAFLD与T2DM密切相关。重要的是，NAFLD的出现提高了T2MD的风险，在糖尿病患者中加重了心血管疾病的危险，并且使血糖更难控制。反过来，T2MD可促进脂肪肝的进展。

2 DPP-4及DPP-4抑制剂的降糖作用机制

目前，已经证实GLP-1是小肠和大肠黏膜L细胞中分泌的胰高血糖素原肽[7]，GLP-1作为一种肠源性激素，除能促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌外，还具有增加饱腻感、减缓胃排空、抑制胰岛β细胞凋亡和促进β细胞增殖等作用[8-9]。但是GLP-1可被二肽基肽酶(DPP-4)快速降解，其在体内的半衰期仅有1～2 min，若能抑制DPP-4的活性则可以增加的GLP-1的循环半衰期，同时也可以抑制胰高血糖素的生成，从而有利于降低血糖水平。二肽基肽酶(DPP)为一类广泛存在于多种器官组织内皮细胞中的丝氨酸蛋白酶[10]，包括DPP-2、DPP-6、DPP-8 DPP-9等，其中DPP-4也称为CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定[11]。DPP-4抑制剂可以高选择性抑制DDP-4，使GLP-1水平较平常增加2～3倍，可通过促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，还可增加饱腹感，延缓胃排空，增加肝脏胰岛素敏感性等途径，从而起到治疗2型糖尿病的作用。

3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的发病机制及治疗

T2DM合并NAFLD的发病机制尚不明确，目前被广泛接受的是Day教授于1988年提出的“二次打击学说”。由于肥胖或糖尿病等其他因素导致胰岛素抵抗(IR)，游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)在肝脏沉积，作为首次打击引发脂肪变性；脂肪变的肝细胞活力下降，增多的氧化代谢产物引发了氧化应激，既“二次打击”，进一步促进了肝脏纤维化和肝硬化的发生发展。在这一过程中IR不仅参与首次打击，还参与了二次打击[12]。尽管IR[13]促进脂质合成酶基因的表达，但是高胰岛素血症激活了转录因子固醇调节元件结合蛋白1-c的表达。此外，高胰岛素血症也可通过Foxa2的转录因子，促进脂肪酸氧化[14]的抑制，从而促进甘油三酯在肝脏的堆积。高血糖也可以通过激活碳水化合物反应元件结合蛋白，导致参与糖酵解和脂肪生成[15]基因的转录，刺激脂肪生成。并且高血糖和高胰岛素促进了脂肪的从头合成，脂肪组织分解、释放的FFA增多，并且脂肪酸β氧化途径受到抑制，增多的脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细胞内堆积，又可通过抑制胰岛素受体后信号传导通路和减少胰岛素的清除，加重IR，形成恶性循环[16]。

T2DM合并NAFLD的治疗除生活方式干预作为基础治疗外，目前常见的治疗包括胰岛素增敏剂(二甲双胍和噻唑烷二酮)、减肥药(奥利司他和西布曲明)、抗氧化剂(维生素E、甜菜碱、己酮可可碱)，还可以考虑减肥手术等。但双胍类可引发胃肠道反应，噻唑烷酮类易致体质量增加、骨折及充血性心力衰竭风险增加，此外，上述药物长期服用或可失效[17]。因此，寻找一种新的药物，即能安全有效降糖，又能改善胰岛素抵抗，为T2DM合并NAFLD的转归提供一种新的可能，是近年研究的热点。

4 DPP-4抑制剂对胰岛素分泌及胰岛素抵抗的影响

胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，指单位浓度的胰岛素其细胞效应减弱，即组织对胰岛素的敏感性下降，代偿性引起胰岛β细胞分泌胰岛素增加，从而产生高胰岛素血症。而且T2DM的发生发展也是β细胞功能不能克服胰岛素抵抗的结果。目前，已经证实GLP-1可促进胰岛素的分泌，其作用是通过β细胞上的GLP-1R与GLP-1结合后，与G蛋白耦联的d、B、1亚基解离，腺苷酸环化酶(cAMP)被其中的d亚基激活，CAMP增高后从而激活CAMP调节的两种蛋白；鸟嘌呤核苷交换因子Ⅱ和蛋白激酶A。这两种蛋白促进胰岛素分泌的机制为[18]：①在GLP-1和葡萄糖的共同作用下使ATP敏感的K+(KATP)通道关闭，使β细胞膜去极化，从而开放电压门控通道，Ca2+内流，致使细胞内Ca2+的浓度增加，因而引起β细胞膜蛋白与胰岛素分泌颗粒的包膜蛋白之间的相互作用。②KATP通道的恢复受到GLP-1的抑制，动作电位的兴奋性增加，使动作电位延长，从而使胰岛素的胞外分泌开始启动。此外，GLP-1还可增加胰岛素的基因表达，同时对其他可影响胰岛素分泌的β细胞基因起调控作用[19]。GLP-1还可诱导胰岛、胰管内前体细胞或干细胞分化为胰岛β细胞。在一项研究中显示：新生T2DM模型GK大鼠连续注射5 d的GLP-1，结果血糖得到改善，β细胞量增加，胰岛素水平升高[20]。综上，GLP-1可减轻胰岛素抵抗。而DPP-4抑制剂因其可抑制GLP-1的降解，延长GLP-1的作用时间，所以其对胰岛素抵抗也起到了一定的改善作用。Conarello等[21]的研究显示，在DPP-4基因敲除的小鼠链脲菌素诱发的β细胞破坏程度减弱。Mu等[22]研究显示，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂维格列汀可以通过增强β细胞复制和减少凋亡来增加新生小鼠的胰岛β细胞数量[(0.06±0.01)mg vs(0.11±0.02)mg，P＜0.05]。荟萃多项研究发现，西格列汀用药组改善B细胞功能的标志物[23]。有学者[24-26]研究中也显示出DPP-4抑制剂对胰岛素有改善作用。但是DPP-4抑制剂具体增加胰岛素敏感性的机制尚待进一步的探讨。

5 DPP-4抑制剂在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的作用

T2DM和NAFLD有共同的病理生理基础：IR[27]，所以改善IR在T2DM合并NAFLD的治疗中至关重要。近年来研究发现，在NAFLD患者发现血清中存在较高的DPP-4。此外，在NAFLD的分级中，血清DPP-4的活性和肝DPP-4的表达是具有相关性的[28]。所以DPP-4抑制剂是治疗T2DM合并NAFLD的一个新的切点，值得引起临床关注。

GLP-1可抑制肝脂肪生成，通过激活AMPK通道，降低肝脂肪蓄积和营养物诱发的肝炎症反应[29]。DPP-4抑制剂还可通过减少硬酯酰辅酶A去饱和脂肪酶1(SCD-1)和增加肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体-a(PPAR-a)的表达，从而减轻脂肪肝[30]。SCD-1是TG合成过程中的关键酶，敲除SCD-1基因的小鼠可以免于发生肥胖和脂肪肝；PPAR-a被激活后，会通过线粒体、过氧化物酶体增加脂肪酸氧化，而且在肝脏脂肪酸增多时减少肝脏甘油三酯的形成。并且有国外学者发现，应用DPP-4抑制剂可以改善糖尿病合并NAFLD患者肝功能以及肝纤维化程度。国外研究提示，针对T2DM患者实施高胰岛素正糖钳夹试验后患者葡萄糖代谢清除率显著升高，究其原因可能是口服沙格列汀后体内葡萄糖氧化增加，减少了脂肪酸的释放，并且降低了甘油三酯水平，减轻了脂肪酸氧化代谢的脂毒性[31]。这些研究都显示出DPP-4抑制剂在治疗改善T2DM和NAFLD上取得了显著疗效。

6 展望

在治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者时，最佳的药物应该不仅是一种安全有效的降血糖药物，还应是一种改善胰岛素抵抗，从而改善脂肪肝转归的药物，同时应该避免体重增加和肝肾毒性。DPP-4抑制剂可通过改善胰岛素抵抗，增加胰岛素分泌及抑制胰高糖素的分泌，即可安全有效降糖，又避免体重增加，肝肾毒性小。但DPP-4抑制剂上市时间短，其对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效及长期的安全性尚需要大样本的临床研究。DPP-4抑制剂的问世给治疗T2DM和NAFLD带来了新的希望，但令人鼓舞的数据大多来自临床前研究，缺乏临床试验的支持。所以，还需要进一步的随机试验，来确认降糖药物的有益作用，特别是对脂肪肝组织学的改善。

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Progress in DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver.

WANG Fen-fen,ZHANG Yong-li.
Comprehensive Department,East Branch of Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA

Dipeptidyl peptidaseⅣinhibitors(DPP-4 inhibitor)was a new oral drug for the treatment of diabetes,which not only decresed blood glucose safely and effectively,but also improved the insulin resistance and provided a new possibility for the outcome of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD).This article reviewed its efficacy and clinical evidence of T2DM with NAFLD.

DPP-4 inhibitors;Type 2 diabetes mellitus;non-alcoholic fatty liver disease

R587.1

A

1003—6350（2014）22—3361—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1314

2014-05-26)

张永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com