长托宁对老年冠心病患者腹部手术后早期认知功能的影响

吴林纳 孟海兵 丁国友

解放军第九四医院麻醉科，江西南昌 330006

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD） 是老年手术麻醉患者常见的术后不良反应，表现为不同程度的认知、意识及精神状态异常。 POCD 与大脑乙酰胆碱紊乱有关，由于老年人乙酰胆碱衰退则更易发生POCD，术前应用抗胆碱能药物是诱发术后POCD 的主要因素[1]。 与传统的抗胆碱能药物相比，长效莨菪类药物长托宁对术后认知功能的影响尚存争议，由于其对神经元突触前膜和内脏M2受体无明显阻断，对心血管系统影响较小而具有一定的心肌保护作用[2]。 本研究通过分析不同剂量长托宁对合并冠心病老年腹部手术患者的术后认知功能和术中循环系统的影响，探讨合并心脏病老年手术患者合理用药方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012 年3 月～2014 年2 月解放军第九四医院进行腹部手术的患者120 例，纳入标准：年龄≥60 岁；均为开腹手术；合并冠心病纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅰ～Ⅲ级；美国麻醉师协会ASA 分级Ⅰ～Ⅲ级；术前简易智力量表评分（MMSE）＞27 分；患者及家属对手术知情同意。排除标准：既往心脏手术史；既往急性心肌梗死、脑血管事件等病史；肝肾功能障碍或恶性肿瘤；认知障碍或精神障碍病史。 纳入患者年龄60～83 岁，平均（68.44±5.95）岁；男79 例，女41 例；肝脏手术49 例，胆囊手术34 例，胃肠道手术25 例，胰腺手术12 例；体重指数（24.83±2.32）kg/m2；合并高血压89 例，颈动脉粥样硬化45 例，糖尿病53 例。 将所有纳入患者随机分为A、B、C 组和对照组，每组30 例，四组年龄、性别、ASA 分级、手术类型、体重指数及合并症等资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 见表1。

1.2 方法

术前40 min A 组患者给予肌注长托宁（通用名：盐酸戊乙奎醚，成都力思特制药股份有限公司生产，国药准字H20020606）0.005 mg/kg，B 组患者给予肌注长托宁0.01 mg/kg，C 组患者给予肌注长托宁0.02 mg/kg，对照组患者给予肌注东莨菪碱0.006 mg/kg。 患者进入手术室后常规连接多功能生命体征监护仪、脑电双频指数（BIS）监测仪连续监控心率（HR）、血压、心电图及BIS，开放静脉通道，静脉注射芬太尼2.0 μg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、罗库溴铵1.0 mg/kg 诱导，行气管插管机械通气维持PETCO230～40 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），以瑞芬太尼6～12 μg/kg、丙泊酚6～8 mg/kg 静脉输注，按需间断追加维库溴铵维持麻醉，BIS 维持在40～60。 记录给药前（T1）、给药30 min（T2）、手术30 min（T3）、术毕5 min（T4）的HR、血压、心率变异性等血液流动力学参数，术前、术后24 h 抽取患者外周静脉血3 mL 测定心肌肌钙蛋白（cTnⅠ）水平。

表1 四组一般资料比较（例）

1.3 观察指标

观察并记录T1～4各时段HR、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、低频功率/高频功率（LF/HF），术前、术后24 h cTnⅠ，手术时间、麻醉时间、术中出血量，术前及术后24、48、72 h 简易精神状况检查（MMSE）评分及POCD 发生率。

1.4 评价标准

采用MMSE 量表评估患者认知功能，包括定向力、注意力、即刻记忆、计算力、语言、临摹等方面，总分0～30 分，术后评价时较术前减少≥2 分为发生POCD[3]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（）表示，组内、组间数据比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q 检验，计数资料比较采用χ2检验。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组手术情况比较

四组手术时间、麻醉时间、术中出血量比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 见表2。

表2 四组手术情况比较（）

表2 四组手术情况比较（）

?

2.2 四组各时间点心率、血压、心率变异性及cTnⅠ水平变化比较

四组患者均未出现心动过缓。 T1～4各组HR、SBP、DBP 和LF/HF 比值均有显著变化（P ＜0.05），其中A 组、对照组T2、T3HR 显著高于T1，B、C 组T2HR 显著高于T1（P ＜0.05）；各组T3、T4SBP 均显著高于T1（P ＜0.05）；各组T3DBP 均显著高于T1（P ＜0.05）；各组T2、T3LF/HF 均与T1有显著差异（P ＜0.05）。 T1、T4各组间HR、SBP、DBP 和LF/HF 比值比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 T2、T3各组间HR、SBP 和LF/HF 比值比较差异均有统计学意义（P ＜0.05），其中A、B、C 组HR、SBP、LF/HF 均低于对照组 （P ＜0.05），DBP 组间比较差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表3～6。 各组术前、术后24 h 外周血cTnⅠ水平无显著变化，组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表7。

表3 四组各时间点心率比较（次/min，）

表3 四组各时间点心率比较（次/min，）

注：与本组T1 比较，q ＝3.412，*P ＜0.05；q ＝2.229，**P ＜0.05；q ＝3.952，***P ＜0.05；q ＝2.452，****P ＜0.05；q ＝4.657，*****P ＜0.05；q ＝4.203，******P ＜0.05。与对照组比较，q ＝4.372，#P ＜0.05；q ＝3.623，##P ＜0.05；q ＝4.056，###P ＜0.05；q ＝3.829，####P ＜0.05；q ＝4.529，#####P ＜0.05；q ＝3.715，######P ＜0.05

组别 例数 T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A 组B 组C 组对照组F 值P 值30 30 30 30 73.83±10.45 72.28±10.71 73.08±10.29 73.05±10.92 0.952＞0.05 76.04±11.26*#76.19±10.53***###75.24±10.64****#####82.95±12.68*****4.276＜0.05 75.65±9.98**##75.21±10.19####73.29±10.14######78.05±11.06******3.569＜0.05 73.05±9.12 72.82±9.26 72.16±10.02 74.21±10.54 1.698＞0.05 3.134 3.143 3.025 4.935＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表4 四组各时间点收缩压比较（mm Hg，）

表4 四组各时间点收缩压比较（mm Hg，）

注：与本组T1 比较，q ＝5.654，*P ＜0.05；q ＝3.215，**P ＜0.05；q ＝5.095，***P ＜0.05；q ＝3.654，****P ＜0.05；q ＝5.312，*****P ＜0.05；q ＝5.469，******P ＜0.05；q ＝6.216，*******P ＜0.05；q ＝5.894，********P ＜0.05。 与对照组比较，q ＝7.056，#P ＜0.05；q ＝5.095，##P ＜0.05；q ＝6.859，###P ＜0.05；q ＝4.789，####P ＜0.05；q ＝6.536，#####P ＜0.05；q ＝4.895，######P ＜0.05。 1 mm Hg＝0.133 kPa

组别 例数 T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A 组B 组C 组对照组F 值P 值30 30 30 30 125.23±10.45 125.02±10.34 126.98±11.05 125.68±10.83 0.792＞0.05 125.13±10.28#125.05±10.68###125.01±9.28#####146.27±12.05 6.662＜0.05 130.05±10.28*##129.39±10.15***####129.56±10.24*****######139.65±11.52*******4.824＜0.05 127.29±10.68**127.54±10.42****126.38±10.16******128.39±10.52********0.989＞0.05 3.415 3.356 3.315 6.398＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表5 四组各时间点舒张压比较（mm Hg，）

表5 四组各时间点舒张压比较（mm Hg，）

组别 例数 T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A 组B 组C 组对照组F 值P 值30 30 30 30 70.26±8.26 69.79±9.21 70.15±8.92 70.16±8.92 0.652＞0.05 70.53±7.25 70.18±8.06 70.41±7.49 71.05±8.16 0.698＞0.05 74.95±8.16*74.62±7.59**74.06±7.92***76.16±8.42****0.925＞0.05 71.62±7.92 71.72±7.64 71.05±7.42 72.49±7.82 0.624＞0.05 3.285 3.215 3.004 3.652＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

注：与本组T1 比较，q ＝3.389，*P ＜0.05；q ＝3.245，**P ＜0.05；q ＝3.124，***P ＜0.05；q ＝3.732，****P ＜0.05；1 mm Hg＝0.133 kPa

表6 四组各时间点LF/HF 比较（）

表6 四组各时间点LF/HF 比较（）

注：与本组T1 比较，q ＝3.258，*P ＜0.05；q ＝5.264，**P ＜0.05；q ＝3.012，***P ＜0.05；q ＝5.421，****P ＜0.05；q ＝3.114，*****P ＜0.05；q ＝5.271，******P ＜0.05；q ＝5.023，*******P ＜0.05；q ＝6.436，********P ＜0.05。 与对照组比较，q ＝5.315，#P ＜0.05；q ＝5.262，##P ＜0.05；q ＝5.405，###P ＜0.05；q ＝5.312，####P ＜0.05；q ＝5.452，#####P ＜0.05；q ＝5.714，######P ＜0.05

组别 例数 T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A 组B 组C 组对照组F 值P 值30 30 30 30 1.61±0.16 1.54±0.12 1.55±0.16 1.63±0.15 0.829＞0.05 1.33±0.11*#1.32±0.12***###1.32±0.11*****#####2.21±0.19*******5.269＜0.05 2.55±0.16**##2.56±0.15****####2.52±0.13******######3.92±0.21********5.349＜0.05 1.76±0.14 1.78±0.13 1.75±0.13 2.01±0.17 2.624＞0.05 3.725 3.759 3.669 6.895＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表7 四组手术前后外周血cTnⅠ水平比较（ng/mL，）

表7 四组手术前后外周血cTnⅠ水平比较（ng/mL，）

组别 例数 术前 术后24 h F 值 P 值A 组B 组C 组对照组F 值P 值30 30 30 30 0.022±0.008 0.021±0.009 0.019±0.008 0.020±0.010 0.259＞0.05 0.025±0.010 0.025±0.008 0.022±0.008 0.026±0.012 0.369＞0.05 0.469 0.425 0.433 0.445＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 四组手术前后认知功能变化比较

A 组术前至术后72 h MMSE 评分无显著变化（P ＞0.05），B、C 组和对照组术前至术后72 h MMSE 评分有显著变化（P ＜0.05），B、C 组和对照组术后24、48、72 h MMSE 评分均显著低于术前（P ＜0.05）；术后24、48、72 h 各组间MMSE 评分有显著差异 （P ＜0.05），其中A 组术后24、48 h MMSE 评分均高于B 组（P ＜0.05），术后24、48、72 h MMSE 评分均高于C 组和对照组（P ＜0.05），B 组术后24、48 h MMSE 评分均高于C 组和对照组（P ＜0.05），见表8。 A、B、C 组和对照组POCD 的发生率分别为6.67%（2/30）、10.00%（3/30）、26.67%（8/30）、30.00%（9/30），差异有统计学意义（χ2＝4.839，P ＜0.05）。

表8 四组手术前后MMSE 评分比较（分，）

表8 四组手术前后MMSE 评分比较（分，）

注：与本组术前比较，q ＝4.265，*P ＜0.05；q ＝4.025，**P ＜0.05；q ＝3.025，***P ＜0.05；q ＝5.258，****P ＜0.05；q ＝5.041，*****P ＜0.05；q ＝4.012，******P ＜0.05；q ＝5.675，*******P ＜0.05；q ＝4.432，********P ＜0.05；q ＝3.421，********P ＜0.05。 与对照组比较，q ＝5.026，#P ＜0.05；q ＝4.365，##P ＜0.05；q ＝3.215，###P ＜0.05；q ＝4.894，####P ＜0.05；q ＝3.852，#####P ＜0.05；q ＝3.205，######P ＜0.05。 与C 组比较，q ＝4.185，△P ＜0.05；q ＝3.845，△△P ＜0.05；q ＝3.341，△△△P ＜0.05；q ＝3.021，△△△△P ＜0.05；q ＝3.056，△△△△△P ＜0.05。 与B 组比较，q ＝3.195，▲P ＜0.05；q ＝3.359，▲▲P ＜0.05

?

3 讨论

长托宁是一种对M1和M3受体有高度选择性的抗胆碱能药物，麻醉前用药可有效抑制腺体分泌，改善气道阻力，有研究认为长托宁对心、肝、脑等功能有保护作用[4-5]。乙酰胆碱是广泛分布于中枢神经系统的重要神经递质，抗胆碱能药物通过对乙酰胆碱受体的作用影响其所调控的认知、意识、感觉等神经功能，传统的抗胆碱能药物是引起POCD 的重要原因之一，有研究认为长托宁对术后认知功能的影响可能与剂量有关[6-7]。 冠心病是老年常见基础疾病，对非心脏手术麻醉安全要求高，传统抗胆碱能药物由于对M2受体的作用可能导致HR、血压等波动可能增加心肌负担造成对合并冠心病患者的不良影响。

本研究选择合并冠心病的老年腹部手术患者作为研究对象，同时观察长托宁对认知功能和心肌功能的影响，结果显示，四组患者均未出现心动过缓，由于对M1受体的阻断作用可能导致HR 下降造成心动过缓影响麻醉过程的循环稳定，提示长托宁和东莨菪碱规范应用并不增加合并冠心病老年患者心动过缓发生，可能与M1受体分布密度随年龄增加减少有关[8]；而东莨菪碱对M2受体的阻断作用用药后明显提高了患者HR，在T2、T3时均明显高于其他各组，A、B、C 组分别应用低、中、高剂量长托宁，HR 均有所升高但组间差异并不明显，SBP 呈现相似的波动趋势，说明长托宁高选择性避免了对M2受体的阻断作用引起的心血管系统大幅波动，同时由于HR、血压等受到应激反应等多种因素影响仍会出现小幅升高，盛绚宇等[9]研究发现盐酸戊乙奎醚可有效降低围术期应激反应，可能是A、B、C 组HR、血压更稳定的原因之一，同时其解痉、扩血管的作用可改善微循环，具有细胞保护作用。

心率变异性是评价自主神经活动的指标，LF/HF反映交感和副交感神经平衡状态，交感与副交感神经的相互作用是维持心脏正常功能的重要机制，LF/HF升高说明交感神经紧张度升高占优势，平衡改变可能引起心血管系统兴奋[10]。 本研究结果显示，A、B、C 组LF/HF 改变均明显小于对照组，与HR、SBP 的变化趋势相符，结果与韩文勇等[11]一致，盐酸戊乙奎醚对围术期患者具有心肌保护作用，但组间差异并不明显。戴晋等[12]采用不同剂量观察盐酸戊乙奎醚对体位循环冠脉搭桥手术患者心肌作用显示应用盐酸戊乙奎醚的患者cTnⅠ水平主动脉开放后1 h 和24 h 升高幅度明显低于空白对照组，但大剂量并不优于小剂量。本研究也观察了各组外周血cTnⅠ水平，由于患者既往无急性心肌梗死等病史，通过术前评估符合手术适应证，麻醉及手术操作规范并未对患者心脏造成损伤，术后各组外周血cTnⅠ水平未出现明显变化。

术后24 h 各时段MMSE 评分均出现不同程度的下降，随着时间延长则逐渐回升。 其中A 组MMSE 评分各时段比较无明显差异，而B、C 组和对照组MMSE评分均有显著下降，并呈现随剂量增加降幅增加的趋势，是否存在剂量依赖性关系仍需进一步研究，A、B、C 组和对照组POCD 的发生率分别为6.67%、10.00%、26.67%、30.00%，提示长托宁对手术患者术后认知可能造成剂量依赖性，低剂量长托宁对术后认知功能的影响小，与其对乙酰胆碱影响较小有关，用于老年手术患者安全性更高，结果与国内外报道结果相似[13-14]。术后48 h 内是出现短暂认知功能障碍的主要时间段，随着药物代谢增加，影响逐渐消失，术后72 h 可见MMSE回升明显，而低剂量给药代谢时间进一步缩短，更有利于患者术后认知功能的恢复。 有研究显示，不同剂量盐酸戊乙奎醚抑制腺体分泌的作用相当[13]。

综上所述，长托宁对围术期患者心血管系统影响较小，有利于循环稳定，具有心肌保护功能，适用于合并冠心病患者；低剂量长托宁对老年患者术后认知功能影响小，对合并冠心病老年非心脏手术患者安全性更高。

[1] 彭丹涛，陈海波.认知障碍诊治新进展解析[J].中华医学杂志，2010，90（41）：2884-2886.

[2] 何云燕，何德沛，罗云俐，等.盐酸戊乙奎醚降低体外循环患者心肌损伤的实验研究[J].重庆医学，2007，36（7）：597-598.

[3] 吉宏明，胡昌辰，张刚利，等.简易精神状态检查表在胶质瘤患者认知功能评价中的初步应用[J].肿瘤研究与临床，2012，24（5）：311-312，315.

[4] 詹佳，王焱林，贾宝辉，等.盐酸戊乙奎醚对腹腔感染败血症小鼠肝脏病理组织学改变及生存率的影响[J].江苏医药，2007，33（1）：45-46，封3.

[5] 曹惠鹃，周锦，孙莹杰，等.盐酸戊乙奎醚对体外循环致大鼠脑损伤的影响[J].中华麻醉学杂志，2010，30（9）：1081-1084.

[6] 高晶，吕国义.不同剂量盐酸戊乙奎醚对老年病人术后认知功能的影响[J].中华麻醉学杂志，2012，32（10）：1192-1194.

[7] 疏树华，柴小青，周玲，等.不同剂量盐酸戊乙奎醚对老年患者术后早期认知功能的影响[J].临床麻醉学杂志，2013，29（1）：28-30.

[8] 孔莉，胡志超，许鹏程.长托宁、东莨菪碱、阿托品对接受全身麻醉的老年患者术后认知功能的影响[J].中国老年学杂志，2010，30（10）：1358-1360

[9] 盛绚宇，陈珊，俞华芹，等.盐酸戊乙奎醚对老年患者髋关节置换术围术期应激反应的影响[J].浙江医学，2013，22（11）：1081-1083.

[10] 赵雷，陈昕，张江玲.盐酸右美托咪定联合阿托品对老年患者心率变异性的影响[J].中国实验诊断学，2013，17（4）：713-715.

[11] 韩文勇，吴琼，郭向阳.东莨菪碱与盐酸戊乙奎醚对老年患者心率变异性及循环的影响[J].中国临床药理学杂志，2013，29（2）：100-103.

[12] 戴晋，张斌.不同剂量盐酸戊乙奎醚对体外循环冠脉搭桥手术患者心肌保护作用[J].中国心血管病研究，2014，12（1）：90-92.

[13] 上官明化.盐酸戊乙奎醚对中国人群术后认知功能影响的荟萃分析[J].中国医师杂志，2014，23（6）：827-829.

[14] Sun YJ，Song DD，Diao YG，et al.Penehyclidine hydrochloride preserves the intestinal barrier function in patients undergoing cardiopulmonary bypass[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2013，146（1）：179-185.