肾上腺素能受体影响肿瘤发生发展的研究进展

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(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

肾上腺素能受体影响肿瘤发生发展的研究进展

管素芬1，夏天2*

(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

研究认为，肾上腺素能受体在某些外在因素或者药物的作用下被各种肿瘤所激活，并通过一定的信号转导通路引发一系列的效应，进而调节肿瘤的发生与发展。研究肾上腺素能受体信号调节肿瘤细胞的过程，可以更全面掌握肿瘤的形成及发展机制，从而为肿瘤的预防和治疗开辟新的途径。

肾上腺素能受体;α-AR;β-AR;肿瘤;信号转导;细胞周期

近年来，儿茶酚胺类激素及其受体对肿瘤发生、发展的影响是研究的一个热点[1]。肾上腺素能受体(AR)是一种G蛋白偶联受体，其作用方式多样,被活化后可以通过不同的信号转导方式对肿瘤细胞造成影响。本文就肾上腺素能受体对肿瘤的影响作一综述。

1 肾上腺素能受体的亚型

肾上腺素能受体有2种分型，分别为α受体和β受体，而这2种受体又细分为若干受体亚型[2]。其亚型包括3个α1亚型(α1a,α1b,α1c),3个α2亚型(α2A,α2B,α2C)和3个β亚型(β1,β2,β3)。三个α1亚型的受体与药理学分类的α1受体亚型有一定差异[3]。

2 肾上腺素能受体信号转导通路

已经发现肾上腺素能受体的信号转导通路能调节多种肿瘤细胞过程，包括细胞增殖，细胞凋亡，细胞趋化、转移及侵袭等[4]。

2.1 α肾上腺素能受体 α肾上腺素能受体(α-AR)主要通过激酶系统、耦联离子通道等调控肿瘤的发生与发展。研究发现慢性心理应激引起的肾上腺素分泌增多可激活α2-AR-MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路上调ABCB1基因的表达，从而引起结肠癌细胞的多药耐药反应，使得化疗的难度增加[5]。洛杉矶加州大学医学院[6]对乳腺癌细胞的研究中发现，α1-AR抑制剂多沙唑嗪可以阻断EGFR(生长因子受体)和NF-KappaB(核转录因子)的信号转导通路，同时降低ERK1/2(细胞外信号调节激酶1/2)水平，从而达到抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡的效用。

Thebault S等[7]通过对人类前列腺癌上皮细胞和前列腺癌细胞这2种细胞株研究发现，激活α1-AR后，其可以通过二酰甘油(DAG)门控耦合质膜上的阳离子通道形成阳离子膜电流，引发钙离子的涌入，从而促进前列腺癌细胞的增殖。在对仓鼠成纤维细胞的研究[8]中发现,在钠氢转换器(NHE1)的作用下α1-AR能够提高MMP-9(基质金属蛋白酶9)的表达水平，从而可以促进癌细胞的侵袭与转移。

2.2 β肾上腺素能受体 β肾上腺素能受体(β-AR)主要通过cAMP-PKA信号转导途径影响肿瘤的发生发展。研究表明，多种肿瘤细胞中的β肾上腺素能受体(β-AR)活化后产生第二信使cAMP(环磷酸腺苷)，继而通过激活cAMP依赖的PKA(蛋白激酶A)通路调控肿瘤的发展[9]。在肝癌的细胞实验中，Kassahun等[10]发现激活肿瘤细胞内β-AR后可增加AC(腺苷酸环化酶)的应答性。经过cAMP通路后活化β2-AR可降低VLA-4(一种整合素)的亲和力，促使肿瘤细胞侵袭血管[11]。另有研究[12]发现,β-AR通过cAMP-PKA信号转导通路可增强肿瘤的血管形成，上调MMP-2和MMP-9(基质金属蛋白酶2、9)、VEGF(血管内皮生长因子)等分子的表达水平，从而促进肿瘤的生成。美国田纳西大学在吸烟与非小细胞肺癌的关系研究[13]中发现,烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)与p-CREB和p-ERK1/2神经递质可以刺激NE(去甲肾上腺素)的合成,而NE可以在cAMP通路下导致促瘤效应。

除了上述的cAMP通路外，β-AR亦可通过激酶系统影响肿瘤的发生发展。Kimura等[14]在研究卵巢癌的过程中发现促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)的一个下游分子(β-AR)可通过丝裂原活化蛋白激酶——Erk激酶通路影响卵巢癌的发展。另有研究[15]表明，NNK(烟草致癌原)活化β1-AR/β2-AR后可进一步磷酸化Erk1/2激酶，从而导致胰腺癌的发生。在胰腺癌的研究中，Huang XY等[16]发现β-AR激动剂NE能促进P38/MAPK磷酸化，增加PANC-1细胞的S期数量，同时减少G1和G2期数量，并能显著增强PANC-1细胞增殖、迁移和侵袭。而Schuller等[17]在对人类小细胞肺癌的研究之中亦得到了相似的结论：在胰腺癌的研究中首次表明肺癌中β-AR-PKA/CREB介导的信号通路也发挥了作用。另外，Dhar MS等[18]在乳腺癌研究中发现β-AR能与G蛋白内向整流钾通道(GIRK)偶联，以此促进乳腺癌细胞的生长。

除以上机制外，亦有β-AR的其他信号转导途径。如法国里尔大学[19]通过乳腺癌细胞实验证明了HIC1是β2-AR的直接靶基因，通过激动剂刺激β2-AR增加了高度恶性的MDA-MB-231乳腺癌细胞。同时Campbell等[20]对乳腺癌骨转移的细胞实验发现，骨髓成骨细胞中RANKL(核因子KB受体活化因子配体)表达在β-AR活化后通过独立的SDF1-CXCR4信号增加了体外的转移性MDA-231细胞的迁移。

3 肾上腺素能受体与肿瘤细胞周期

众所周知，由于肿瘤细胞周期的调节失控可以影响肿瘤的发生与发展。在对胃癌的一项研究[21]中发现,尼古丁活化β-AR后可激活COX-2(环氧合酶-2)从而进一步影响细胞周期蛋白,促使细胞周期中G1期向S期的过渡，从而增加癌细胞的生长。而复旦大学儿童医院研究[22]发现，β-AR拮抗剂能抑制婴幼儿血管瘤细胞G0/G1期,降低相关蛋白D1、CDK-4、CDK-6的表达从而抑制细胞的增殖。除此之外，Liao X等[23]亦对2种胃腺癌细胞株(SGC-7901 and BGC-823)进行研究，发现β-AR拮抗剂普萘洛尔通过下游NF-κB-VEGF/MMP-2/9/COX-2通路抑制细胞G0/G1期与G2/M期，从而抑制细胞增殖，并用Annexin V染色法测定其诱导细胞凋亡的细胞株。

Ishizuka T等[24]通过培养白血病抑制因子诱导的多功能小鼠干细胞发现，刺激α1-AR能促进细胞S期与G2/M期，同时抑制G1期，进而增强小鼠干细胞DNA的合成，促进干细胞增殖，达到治疗白血病的目的。在胰腺癌研究[25]中发现，β-AR拮抗剂可以阻断NF-κB、细胞外信号调节激酶和Akt途径，通过诱导上游分子RAS使胰腺癌细胞停滞于G1/S期,从而达到抑制细胞增殖与侵袭以及刺激细胞凋亡的作用。

4 肾上腺素能受体的其他作用

肾上腺素能受体对相关基因的调控与肿瘤的发生发展有一定的关系。Perez-Sayans M利用DNA微阵列的基因的差异表达发现，在口腔鳞状细胞癌中β2-AR活化后可以导致ADRBK2基因的表达上调[26]。Park J K等[27]发现β2-AR激动剂能增加胰腺癌细胞中miR-132与miR-212表达。此外，Sayed D等[28]研究发现,β-AR可以刺激microRNA-21上调与SPRY2(一种磷蛋白)下调的表达水平,从而使结肠癌癌细胞突起生成增多，利于其侵袭与扩散。

5 小结

除了大量资料表明肾上腺素能受体具有促瘤效应之外，也有研究发现肾上腺素能受体具备抑瘤作用，其对抑癌基因和调节细胞凋亡的相关分子也有影响[29]。大量资料证实肾上腺素能受体对肿瘤的发生与发展起着重要的作用，通过研究肾上腺素能受体信号调节肿瘤细胞的过程，可以更全面掌握肿瘤的形成及发展机制，为肿瘤的预防和治疗开辟新的途径。

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Effectontheoccurrenceanddevelopmentoftumorbyadrenergicreceptor:areview

GUAN Sufen1,XIA Tian2*

(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.First Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China)

In recent years,many studies suggest that adrenergic receptor is activated by various tumors in some external factors or the drug,and regulate the occurrence and development of tumor by certain signal transduction pathways triggering a series of effects,which is helpful to further understand the mechanism of the occurrence and development of tumor,thus providing a new direction for the prevention and treatment of tumor.

adrenergic receptor;α-AR;β-AR;tumor;signal transduction;;cell cycle

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.076

国家自然科学基金“基于肾上腺素能受体信号转导途径研究肝郁—心理应激对子宫肌瘤ER、PR的影响”(81072838)。

管素芬(1987-)，女，博士研究生。研究方向：中医妇科学。

] 夏 天，主任医师，电子信箱:xiatian76@163.com。

R273

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：2095-6258(2014)05-0959-04

2014-06-03)

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