Th1/Th2细胞因子失衡致复发性流产的机制及治疗

徐 澄，陆启滨

(1.南京中医药大学，南京210046;2.江苏省中医院，南京210029)

复发性流产(RSA)是指与同一性伴侣遭受连续2次或2次以上于妊娠20周前的胎儿丢失(胎儿体质量≤500 g)，目前据统计其发生率约占妊娠总数的5%［1］。近年来，生殖免疫学研究证明，40%的复发性流产与免疫异常有关，以早孕流产较多见，其中Th1/Th2细胞失衡研究已成为热点。

1 Th1/Th2细胞因子失衡致复发性流产的机制

CD4+辅助T淋巴细胞(Th细胞)根据其分泌的因子类型不同，可分为T辅助细胞1型(Th1)和T辅助细胞2型(Th2)2个功能亚群细胞。

Thl型细胞分泌干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL2)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及淋巴毒素(LT)等，在抗感染、抗肿瘤反应中发挥重要作用。同时，Thl活性异常升高也是自身免疫疾病发病的重要机制之一［2］。在妊娠过程中，Th1细胞能对滋养层细胞产生细胞毒作用而形成免疫损伤，直接或间接影响胚胎着床及发育，甚至引起妊娠丢失［3］。

Th2型细胞则分泌白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)等细胞因子，可促进机体的体液免疫应答，另一方面也参与自身免疫疾病的发病过程［2］。在妊娠过程中，Th2细胞可维持母胎界面的免疫耐受，研究表明，妊娠成功的母胎界面的细胞因子表现以Th2型为主［4］。

Th1/Th2的平衡对于维持正常的妊娠起着重要的核心作用，如果平衡偏向Th1，将会导致复发性流产的发生［5］。学者们提出妊娠是一特殊的 Th2现象，Th1型细胞因子过度表达可致妊娠丢失，Th1/Th2型细胞因子平衡向Th1偏移与复发性流产密切相关［6］。刘庆芝等［7］研究发现，RSA 患者血清中 Th1(IL-2，TNF-α，IFN-γ)/Th2(IL-10)型较正常妊娠妇女偏高。王振荣等［8］认为，孕妇外周血中Thl型细胞因子IL-8水平过高、Th2型细胞因子IL-10水平过低可增加复发性流产的风险。尚定昆等［9］研究提示，复发性流产患者血清中 Thl型细胞因子IL-2，TNF-α，IFN-γ水平升高，Th2型细胞因子IL-4，IL-10水平降低。宋芳等［10］研究发现，Th1型细胞因子IL-8升高可能引起Th1/Th2失衡，导致复发性流产的发生。王沛青等［11］认为复发性流产患者中，Th1型细胞因子INF-γ过度表达，Th1/Th2失去平衡，可能是原因不明复发性流产发生的原因。齐卫红［12］通过对复发性流产患者母胎界面及外周血IL-8，IL-10及TNF-α等因子的检测，发现Th2型细胞因子IL-10可抑制Th1型细胞因子IL-8，IL-10介导的免疫应答，防止对滋养细胞和胎儿的继发损伤，维持妊娠。

2 Th1/Th2细胞因子失衡致复发性流产的治疗

2.1 西医治疗

2.1.1 主动免疫治疗 从80年代起，人们开始以主动免疫疗法治疗Th1/Th2细胞因子失衡致复发性流产，采用丈夫或无关个体淋巴细胞、白细胞、单核细胞或滋养叶细胞膜作为免疫原免疫治疗复发性流产妇女，大多收到良好的临床疗效［13-14］。董瑞英等［15］对35例不明原因复发性流产(URSA)患者采用淋巴细胞主动免疫治疗，结果提示URSA患者对滋养细胞抗原产生以Th1型反应为主的免疫应答，产生大量Th1型细胞因子，主动免疫治疗可以上调Th2型细胞因子及下调Th1型细胞因子，有助于URSA患者妊娠成功。赵静等［16］将72例URSA患者经主动免疫治疗后，妊娠成功率达到85.71%。提示URSA可能与Th1/Th2平衡失调有关，主动免疫治疗能明显纠正Th1/Th2平衡失调。

主动免疫的不良反应主要是异源性排斥反应，输入异体淋巴细胞引起感染性疾病，如乙肝、艾滋病等。Aristidis等［17］报道，有发生新生儿异体免疫性血栓性血细胞减少症及新生儿颅内出血现象。

2.1.2 被动免疫治疗 被动免疫治疗主要是静脉注射免疫球蛋白，具体方法:目前多从孕前开始，首剂量0.5～0.6 g/kg，其后每隔3周注射1次，剂量为0.3～0.4 g/kg，3～4次为1个疗程，备孕的2周内予0.2 g/kg，直至孕 22～24周。郑遂玲［18］研究证明，URSA流产患者采取丙种免疫球蛋白被动免疫治疗可有效提高妊娠分娩成功率，但此种方法也存在病毒感染、变态反应、溶血性贫血等风险。

2.2 中医药治疗

2.2.1 实验研究 周英等［19］以羟基脲加米非司酮法制备肾虚型黄体抑制流产模型大鼠，研究发现助孕3号方可降低肾虚流产大鼠母胎界面中Th1型(IL-2、IFN-γ)水平，降低 Th2 型(IL-4、IL-10)细胞因子mRNA，纠正Th1/Th2平衡失调，降低母体免疫排斥，增强母胎免疫保护，以降低流产率。张强等［20］研究发现，灌服芎归胶艾汤的小鼠，子宫组织中Th1型细胞因子IFN-γ和IL-2的水平显著升高，Th2型细胞因子IL-4和IL-10的含量显著下降，认为芎归胶艾汤可降低Th1型细胞因子水平，提高Th2型细胞因子水平，调节着床和妊娠期细胞因子平衡，有利于胚胎着床和妊娠维持。韩延华等［21］研究发现，与正常妊娠模型孕鼠比较，育阴灵冲剂能够升高自然流产模型孕鼠母胎界面局部Th2型(IL-4、IL-10)而降低T1型(IL-12、IFN-γ)细胞因子转录水平，形成维持正常妊娠所需的Th2型偏向。

2.2.2 临床研究 Fujii T等［22］认为中医药治疗可以校正Th1/Th2细胞因子紊乱引起的反复流产，增强Th2型反应，而不造成母胎免疫调节的紊乱。王革新等［23］收集了不明原因复发性流产患者61例，其中31例给予安奠二天汤与黄体酮、绒毛膜促性腺激素(HCG)，对照组30例只给予黄体酮和HCG治疗，2组总有效率分别是80.6%和73.3%，有统计学意义。崔英等［24］研究发现，补肾益气中药通过加强Th2型细胞因子的分泌，减少Th1型细胞因子的分泌，双向调节人体免疫功能，诱导母胎界面免疫耐受，从而起到保胎的作用。

3 结语

综上所述，Th1/Th2细胞因子平衡与复发性流产密切相关，是维持妊娠的重要因素之一。在治疗方面，西医以主动免疫治疗为主，但操作较为复杂，并有一定的风险性，患者也难接受并持续治疗;而中医药治疗重视整体调理，辨证施治，可双向调节人体免疫功能，治疗的风险及不良反应少，应用前景较为广阔。随着临床和实验研究的不断深入，今后中医药在调节Th1/Th2细胞因子的平衡，维持正常妊娠，预防复发性流产的发生等方面，将会发挥更好的作用。

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