室温下分子筛固载氟化钾催化的Knoevenagel缩合反应

章建东，孙 辉，姜文清，李亚红

(苏州大学 材料与化学化工学部，江苏 苏州 215123)

Knoevenagel缩合反应通常是活泼亚甲基化合物在碱(如伯、仲、叔胺或相应的季铵盐和氨基酸)作用下失去质子产生碳负离子中间体，然后与羰基化合物进行的亲核反应，是合成功能性烯烃及其衍生物的重要方法[1-2]，也是有机化学实验教学中的一个基本合成实验，如合成香豆素及其衍生物[3]、肉桂酸及其衍生物等[4-5]。目前也有其改进方法，如香豆素-3-甲酸乙酯的简便合成方法[6]、超声波辐射法合成肉桂酸等[7]。近十几年来，对Knoevenagel缩合反应的研究也有了一些新的成果，如用尿素[8]、Zn(OAc)22H2O[9-10]、磷酸氢二铵[11]、Na2S/Al2O3[12]、HAP[13]、磺酸盐[14]、氨基酸[15]、离子液体[16-17]等催化剂催化芳醛与丙二腈或氰乙酸乙酯的缩合反应，这些对传统方法有很好的改进，但有的需加热，有的需用毒性较大的溶剂如二氯甲烷，有的产率不高，有的催化剂制备繁琐或不能重复使用等，所以寻找一种更为绿色的反应条件来实现此类化合物的高效合成是很有意义的探索。

我们用自制分子筛固载氟化钾(简写为KF/MS)作催化剂，催化芳香醛与丙二腈或氰乙酸乙酯的Knoevenagel缩合反应。实验结果表明，该催化剂对该反应具有很高的选择性和催化活性，反应不需要苛刻的反应条件，如不需要加热、氮气保护等。优点在于：室温下的反应条件经济、安全并且环保，实验过程、产品处理操作简单，产品无需重结晶且纯度好、产率高，而且溶剂和催化剂可以循环使用，是一种真正意义上的“清洁生产”。

1 实验

1.1 仪器与试剂

仪器：MagNa-IR550型傅里叶红外光谱仪，Waters-1525型高效液相色谱仪，X-6显微熔点测定仪及常规合成仪器。

药品：氟化钾，3A分子筛，丙二腈，氰乙酸乙酯，苯甲醛，对氟苯甲醛，邻氯苯甲醛，对氯苯甲醛，2,4-二氯苯甲醛，间溴苯甲醛，间硝基苯甲醛，对硝基苯甲醛，对甲基苯甲醛，对甲氧基苯甲醛，对羟基苯甲醛，95%乙醇，乙酸乙酯和石油醚(60～90 ℃)等。所用试剂均为市售分析纯或化学纯，液体芳醛使用前均需纯化处理。

1.2 催化剂(KF/MS)制备

将34 g的KF·2H2O溶于80 mL蒸馏水中，再加入30 g碾成粉末状的3 A分子筛，混合物在65～75 ℃下搅拌1 h，然后减压蒸去水分，混合物在120 ℃下烘4 h至固体物成粉状物，置于干燥器中备用[18]。

1.3 KF/MS催化的Knoevenagel缩合反应

KF/MS催化的Knoevenagel缩合反应:

图1 芳香醛和丙二腈或氰乙酸乙酯的Knoevenagel缩合反应

在25 mL圆底烧瓶中，称取一定量的芳香醛、丙二腈或氰乙酸乙酯和KF/MS，加入5～8 mL乙酸乙酯，室温下搅拌，用TLC(薄层色谱法)跟踪反应进程(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为7∶3)。反应结束后加入5 mL乙酸乙酯加热使产品溶解，趁热过滤，催化剂再用温热的乙酸乙酯洗涤至无色，蒸去乙酸乙酯，粗产物用温热的25%乙醇洗涤得到产品。实验过程中的催化剂、溶剂均要回收。

2 结果与讨论

2.1 原料物质的量之比对产率的影响

以苯甲醛和丙二腈的缩合反应为例，考察了其物质的量n之比对产率的影响。实验条件为：5 mmol苯甲醛、0.30 g催化剂(含KF约0.1 g)和一定量的丙二腈，加入5 mL乙酸乙酯，室温下搅拌，TLC跟踪反应进程，实验结果见表1。

表1 原料物质的量之比对产率的影响

由表1可知，随着物质的量之比的变化产率也变化，按照经济的原则，本文选择苯甲醛与丙二腈物质的量之比为5.0∶5.5。

2.2 催化剂的量对产率的影响

同样以苯甲醛和丙二腈反应为例，考察催化剂的量对产率的影响。实验条件：称取5 mmol苯甲醛、5.5 mmol丙二腈和一定量的催化剂，加入5 mL乙酸乙酯，室温下搅拌，实验结果见表2。

表2 催化剂的量对产率的影响

由表2可知，随着催化剂用量增加产率先增加，用量为0.30 g时产率最高，再增加用量产率下降，这可能是反应体系中碱的量增加而发生了副反应导致产率下降，因此，本实验催化剂的用量以0.30 g为宜。

2.3 实验验证

根据原料物质的量之比和催化剂的量对产率的影响的实验结果，确立本实验优化的反应条件为：5 mmol芳香醛、5.5 mmol丙二腈或氰乙酸乙酯和0.30 g催化剂，以乙酸乙酯为溶剂于室温下搅拌。为了验证所选定的条件，进行了5组验证实验以确定其准确性和可重复性。以对氯苯甲醛与氰乙酸乙酯为底物的模块反应为例，反应瓶中加入0.30 g催化剂、8 mL乙酸乙酯，TLC跟踪反应进程(确定反应时间为130 min)，实验结果如表3所示。

表3 实验验证结果

从表3可知，实验的准确性和可重复性较好，5组实验的产率的差异不大，表明我们选择的实验条件较适宜。

2.4 催化剂循环使用次数对产率的影响

以对氯苯甲醛和氰乙酸乙酯为底物的模块反应为例，将上个实验中用过的催化剂回收后置于烘箱中120 ℃活化0.5 h后用于下一个实验，在上述优化条件下，循环使用，反应130 min，实验结果见表4。

表4 催化剂循环使用次数对产率的影响

实验结果表明，固体碱催化剂KF/MS使用后只要经简单的活化处理即可基本恢复其催化活性，经过7次缩合反应后催化剂活性略有下降，但仍达93%，该催化剂对本实验有良好的催化性能和重复使用性。

2.5 芳香醛和丙二腈或氰乙酸乙酯的缩合反应

在优化条件下，通过改变芳香醛上的取代基合成了一系列缩合产物。反应时间、产率、熔点和红外主要数据见表5。

表5 Knoevenagel缩合反应的反应时间、产率、熔点和红外数据

从表5可以得出：

(1) 无论是连有供电子基的芳香醛还是吸电子基的芳醛都可以与丙二腈或氰乙酸乙酯顺利进行缩合反应；(2) 芳基上的取代基对反应产率的影响不明显，但对反应时间有明显的影响，芳基上的取代基为吸电子基的比供电子基的反应速度快，所需时间少，例如3c与3b、3m与3o；(3) —CN的吸电性较—CO2C2H5强，因此丙二腈比氰基乙酸乙酯的反应活性高，这也可以从表5中同一种芳醛与丙二腈、氰基乙酸乙酯的不同反应时间得到证实，例如，产物3p的反应需要120 min才能完成，而产物3f的反应在60 min就可以完成；(4) 芳基上同为吸电子基的如硝基的吸电子性强于氯基，故有硝基苯甲醛反应性强于氯基苯甲醛，羟基的供电子性强于甲氧基，因此对羟基苯甲醛反应性次于对甲氧基苯甲醛；(5) 芳基上取代基的空间位阻也有影响，邻位比对位空间位阻大，如邻氯苯甲醛比对氯苯甲醛反应时间长，而芳基上有2个氯取代的2,4-二氯苯甲醛的反应时间要更长些。

所合成的20个产物的红外光谱主要数据与文献[8]、[9]、[11]报道的实验结果相吻合。

3 结论

(1) 本实验优化的条件为：5 mmol芳香醛、5.5 mmol丙二腈或氰乙酸乙酯、0.30 g KF/MS，乙酸乙酯为溶剂室温下反应45～300 min，合成的20个目标产物的产率为87%～99%。

(2) KF/MS催化剂具有价廉易得、对环境污染小、易回收并能重复使用、实验条件温和、后处理简单、产率和选择性高等优点，克服了传统碱催化污染环境、催化剂不易回收、反应条件苛刻和后处理繁杂等缺点，改进后的实验绿色、易操作，对工业生产及实验教学有积极的意义。

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