恶性大脑中动脉脑梗死去骨瓣减压治疗争议与策略

陈会生，周中和

沈阳军区总医院神经内科，辽宁沈阳 110016

恶性大脑中动脉脑梗死通常指继发于颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞，合并或不合并大脑前动脉或大脑后动脉闭塞所致的脑梗死，约占幕上性脑梗死的1%～10%。这种大面积脑梗死常常继发严重的颅内压增高甚至脑疝，经保守治疗发病5 d内的病死率高达53%～89%[1]。由于极高的病死率，Hacke等[2]称这种卒中为“恶性(malignant)”脑梗死，并用恶性大脑中动脉梗死综合征(malignant middle cerebral artery territory infarction syndrome，MMCI)来描述这种致死性的快速发展的脑梗死性水肿。为了限制脑组织移位、降低颅内压，临床采取了许多治疗手段，如重症监护、抬高床头、镇静、低温、机械辅助通气、脱水治疗等，但这些保守治疗未能阻止MMCI的高病死率和不良的预后，提示保守治疗的局限性。外科的干预如去骨瓣减压术(decompressive craniectomy，DC)似乎可以取得较好的效果，但对于符合什么条件的MMCI患者实施DC手术才能使患者获益最大，目前尚无定论，争议较大。本文就MMCI患者行DC治疗的有关争议以及如何抉择等问题作一综述。

1 MMCI恶性水肿形成的预测因素

幕上大面积脑梗死不一定都会出现恶性水肿，而恶性水肿才是威胁生命最重要的因素。因而，如何早期预测颈内动脉或大脑中动脉闭塞患者是否会发展为恶性大脑中动脉梗死综合征一直是国际上的研究热点。因为这种预测对于是否需要早期进行DC手术具有决定性意义。研究发现，临床体征、影像范围、累及的部位以及某些实验室指标等可能有助于预测水肿发生的严重程度。

1.1 临床预测 美国国立卫生研究院卒中评分(National Institutes of Health Stroke Scale Score，NIHSS)≥20(左侧半球)，或≥15(右侧半球)，早期就出现恶心呕吐，发现颈内动脉末端闭塞征象，早期(发病24 h内)头部CT提示梗死范围超过大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)支配区 50%，且同时累及大脑后动脉和(或)大脑前动脉支配区等指标，均提示可能出现恶性水肿的临床预测因素[3，4]。有研究发现，脉络膜前动脉同时受累是迅速发展为大灶梗死以及形成恶性水肿的一个敏感指标，如果颞叶钩回受累，容易快速出现脑疝[5]。这些指标临床用起来很方便，但是预测的价值有多大还不确定。

1.2 影像学预测 MRI可能是最敏感的指标。发病6 h内如果DWI显示梗死体积达到82 mL，发展为恶性梗死的特异性可达98%，但敏感性只有52%[6]。在急性期的任何时间内DWI显示梗死体积超过145 mL，发展为恶性梗死的敏感性为100%，特异性为94%[7]。另外，如果发病6 h内DWI显示梗死体积并不大但非增强CT已经显示病灶也提示发展为恶性梗死的概率较大[6]。脑水肿的高峰期在24～72 h，单纯的早期头部CT并不能成为预测是否会出现恶性脑水肿的指标[8]。

也有研究认为，低灌注区域的大小与是否形成恶性水肿的关系才更为密切;而且，脑水肿的形成并不取决于总的低灌注体积，而是取决于严重低灌注区域的大小及其与梗死区域的比值。通过灌注MRI或灌注CT成像监测大灶脑梗死患者严重低灌注区域的大小，可作为恶性脑水肿形成与否的预测指标，也可为DC手术与否提供依据[9]。

1.3 实验室预测 血清S100B蛋白是星形胶质细胞分泌的一种蛋白质，通过被破坏的血脑屏障进入外周血。如果S100B蛋白在一定时间内超过一定的阈值，MMCI患者有可能出现恶性水肿，特别是在急性梗死后12和24 h的检测值对于判定高危患者有意义。有研究发现，急性脑梗死24 h，S100B蛋白超过1.03 μg/L对于预测是否会出现恶性脑水肿的敏感性达94%，特异性为83%[10]。

2 DC在MMCI中的应用

1981年，Rengachary等[11]首次对大面积脑梗死患者采用DC治疗，通过减低颅内高压防止脑疝形成，初步证明DC在治疗大面积脑梗死中的价值。通过大脑中动脉闭塞小鼠模型动物实验也发现，经过DC治疗的小鼠不仅预后改善，而且手术越早，大脑梗死面积也越小[12]。这项研究为大面积脑梗死患者进行DC以减低颅内高压和防止脑疝形成提供了有力的实验依据。随后大量的临床研究，包括回顾性的、前瞻性的和随机对照的临床试验，都表明DC在治疗大面积脑梗死上与传统的保守治疗相比更有优势。

2006-2007年，3个随机对照试验证实了保守治疗的不足，而DC在降低病死率和改善远期预后等方面具有明显优势。其中，Vahedi等[13]的DECIMAL研究和 Jüttler等[14]的 DESTINY 研究因很快发现手术治疗较保守治疗的明显优势，只得提前终止研究。Hofmeijer等[15]的HAMLET研究完成预定的112例病例，结果与DECIMAL和DESTINY研究一致。2007年，有学者对这3个随机对照研究进行汇总分析，结果表明，患者DC术后1年内病死率为29%，而对照组为78%，特别是年龄＜60岁的患者，在48 h内接受DC不仅减低1年内病死率，还明显改善1年后的神经功能，改良 Rankin量表评分(mRS)≤4分患者占 75%，而非 DC组仅占24%[16]。基于这些研究成果，2008年欧洲卒中指南[European Stroke Organisation(ESO)guidelines]推荐年龄＜60岁的MMCI患者在发病后48 h内开展 DC 治疗(Class I)[17]。

尽管上述研究证实了DC在治疗大面积脑梗死方面的优势，但是很多临床问题仍亟待解决。首要的问题是什么样的MMCI患者能够从DC中明显获益?如何筛选这类患者?因为显然不可能所有的MMCI患者都会从DC手术中获益。例如，哪一年龄人群适合DC?为什么要以60岁为界限，60岁以上就不能获益吗?DC手术时机如何选择?超过48 h就不能获益吗?DC手术是否越早越好?结合临床特征、影像以及血清学指标能否综合判断哪一类人群更能获益?这些临床研究中判断预后的标准是否科学?这些问题是无法从这些研究中找到答案的。DC手术本身会产生并发症，早期并发症包括减压不充分、手术局部感染、颅内出血、对侧硬膜下积液，晚期并发症包括下沉皮瓣综合征、慢性硬膜下积液、脑积水、进展性硬膜下血肿等[18]。因而，今后DC在MMCI中应用需重点研究的问题是:综合考虑手术本身的风险、患者的临床特征(年龄、性别、基础疾病、发病时间、梗死体积、脑部侧枝循环情况)、如何筛选出需要DC手术且获益大于风险的MMCI患者，尽量避免对无需DC手术或手术不能获益的患者进行手术治疗。

3 MMCI患者DC治疗的争议

3.1 MMCI患者DC术后预后判断的标准 对预后标准的选择直接影响到DC手术标准的选择。从临床经验看，DC手术增加生存率，但实际上也增加了致残率，这种主观感觉与很多研究结果不符。有研究者质疑，这种不符可能与预后评定标准的不当有关。许多研究采用巴氏指数(Barthel Index)、mRS做评判预后是否良好(favorable or poor outcome)的标准，但这种标准存在明显的缺陷，不能反映老年患者的认知和心理特征，脑卒中影响量表(stroke impact scale，SIS)还有动作及处理技能评价量表(assessment of motor and process skills，AMPS)也应该成为评定预后的依据之一[19]。有研究者提出，DESTINY、DECIMAL和HAMLET研究都是以mRS作为评定预后良好(favorable outcome)的标准，但mRS评判预后比较粗糙，对运动障碍评定时有较大偏差，有必要采纳更精细的评定量表如生活质量量表(quality of life ，QOL)[20]。

3.2 年龄 年龄一直被认为是MMCI患者DC治疗最重要的影响因素。多数观点认为，＜60岁的较年轻的MMCI患者更能从DC手术中获益。脑水肿导致的占位效应是引起青年大灶半球梗死患者死亡的主要原因，而老年患者由于脑萎缩的缓冲作用，因脑水肿导致死亡的概率反而较低[21]。对2011年以前发表的有关DC资料汇总分析似乎也支持上述观点，即早期DC似乎并不能改善老年半球梗死患者的预后[21]。颇具影响力的DESTINY研究认为，与年轻人相比，＞60岁的老年患者病死率明显增高，幸存者的功能预后也明显较差[14]。

对于DESTINY中关于年龄＞60岁患者DC术后预后不良的观点提出后就一直受到质疑。在溶栓治疗、腔内血管治疗或颈内动脉内膜切除术中，虽然高龄也是预后不良最有力的预测因素，但高龄(＞60岁)并没有作为排除上述治疗的标准之一，因此，有研究者质疑将60岁患者排除在DC手术之外是否合乎情理[21]。DESTINY研究划分60岁的年龄界限并没有令人信服的理由，只是基于一些小的非随机对照研究发现，≤60岁患者能从DC手术中更多获益，从而设立≤60岁和＞60岁组[22]。从一定程度上来说，这种强制性的划分是人为的和武断的[19]。

为了证实高龄患者是否会从DC手术获益，2011年，随机对照试验DESTINYⅡ开始进行，试验对象为＞61岁大脑中动脉脑梗死患者，最大募集患者数为160例，对照组为最大限度的保守治疗，试验组为在此基础上发病48 h内的DC手术治疗[23]。研究的进展以及结果尚不得而知，而是韩国的Yu等[24]2012年报道131例恶性大脑中动脉区梗死患者，其中58例DC，73例保守治疗，结果手术组1个月病死发生率为 29.3%，6个月病死发生率为48.3%;保守治疗组1个月病死发生率为58.9%，6个月病死发生率为71.2%(P＜0.001)。手术组按年龄分为≥70岁和＜70岁亚组比较，6个月病死发生率差异无统计学意义(P=0.137)。而NIHSS评分(左侧≥20或右侧半球≥18)与6个月病死率差异有统计学意义(P=0.008)。Yu 等[24]认为，对MMCI的DC治疗效果与年龄无关，对老年患者可能影响DC预后的不良因素需个体化分析。

3.3 手术时机 到目前为止并没有任何随机对照试验证明DC的最适时间，多数研究选择的时间点为发病后24 h内，认为24 h内手术可以取得更好的效果[25]。从病理生理的角度来讲，尽早进行DC有助于避免或减轻缺血性脑水肿所致的颅内压增高所导致的脑组织损伤，但在卒中后第1天很难预测是否会出现威胁生命的脑水肿。临床经验提示，卒中24 h内，很少产生棘手的脑水肿。动物实验提示，24 h内DC可以获得良好的预后，但是对大鼠而言，威胁生命的脑水肿比人类发生的要早，大鼠脑水肿的高峰期在12～24 h，而人类在2～3 d[26]。虽然一些非对照研究提示24 h内手术可获得更好的结果，但不可回避的是，这里可能包括了一些原本就不需要手术的病例，选择24～48 h之间的时间点可能更为合适[20]。对2007年前发表的3个欧洲随机对照试验进行汇总分析发现，发病24 h前和24 h后手术患者的预后并没有明显差别[18]。

有观点认为，发病后多长时间进行DC手术并不很重要，临床症状加重到进行手术的时间以及手术前格拉斯哥昏迷评分(GCS评分)更为重要[27]。但是，不同的意见依然存在，一个小规模的随机对照试验发现，术前GCS和NIHSS对DC预后不能提供预测价值，脑梗死体积(cerebral infarct volume，CIV)可作为重要的预测参数。CIV在145 cm3～390 cm3可以作为是否DC手术的重要参数[28]。

4 MMCI患者DC选择的策略

对于某些MMCI患者而言，DC手术的确增加了存活的概率，并可能有良好的功能预后。但是否进行DC手术还要仔细地个体化选择病例，并尽可能早期手术。在指导患者或家属做出这一决定前要对幸存者可能的生活质量履行详细的告知义务，毕竟大多数幸存者需要终生的生活护理和精心的康复治疗[27]。

选择合适的患者是保证DC手术获益最大化的最重要的因素。Fiorot等[29]结合自己以及其他研究者的临床经验总结了以下DC手术患者的选择标准:年龄＜60岁;发病24 h内早期做出手术决定;通过GCS和NIHSS评分发现患者神经功能快速恶化，但尚无脑疝征象;通过CT或MRI早期敏锐地监测到缺血病损的扩大。

由于目前缺少可以信赖的随机对照研究结果和具有结论性的数据支持，Staykov等[18]则采取了更为简单的策略:对于符合MMCI诊断标准的患者，发病48 h内进行DC手术很可能会使患者受益。

目前多数研究应用的影像学标准为:(1)CT显示梗死体积超过大脑中动脉支配区2/3或磁共振DWI显示梗死体积≥145 cm3并伴有相应的急性神经系统症状体征，如偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍和意识障碍的进行性恶化。(2)神经影像学提示脑组织占位性水肿且中线移位≥5 mm[24]。

Simard等[20]提出的手术选择标准似乎更具有可行性，更易被接受:A.符合下列(1)～(3)项之一，立即DC;符合第(4)项，医生要引起足够重视，自行确定是否手术。(1)在发病后任何时间内出现脑疝综合征。(2)发病后大约36 h，GCS≤8分以及中线移位≥8 mm。(3)发病36 h左右，神经功能较2 h前恶化，包括:①GCS下降超过1分，或不再能执行语言、提示指令，或不能对疼痛刺激定位;②新出现瞳孔异常，如不等大;③经2位检查者发现，患者对疼痛刺激反应敏感性明显降低。(4)发病后36 h左右，CT扫描提示影像学恶化:①与上次扫描相比，中线移位≥2 mm;②出现梗死后出血或出血量有明显增多。B.时间不是DC的决定性因素，即使超过36 h，一旦出现神经功能或影像学明显恶化，应尽快DC。C.颅内压监测不是必须的，但如果进行了监测，一旦颅内压上升2.67 kPa以上，考虑 DC。D.即使符合DC条件，是否DC由患者本人、家属或法定代理人决定。

5 结语

总之，DC手术是降低MMCI患者病死率的有效手段，对部分患者而言也可能改善功能预后。但是由于患者本身情况复杂，DC手术本身存在一定的风险，DC手术并不能使所有的MMCI患者受益，因此，选择适合的手术对象是DC手术的核心问题。首先要开展包含影响预后的多种因素、包含评价预后的多种指标开展大规模的随机对照研究，以确定可能手术获益的标准。笔者认为，将患者的年龄、发病时间、脑梗死体积、脑组织移位情况、脑组织侧枝循环情况、NIHSS评分、GCS评分、急性生理和慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ评分)、患者病情恶化的速度等因素纳入，建立一种多因素回归分析模型，可能更有助于确定MMCI患者DC手术与否的选择标准。其次，在当前尚无统一标准的前提下，Simard等[20]提出的标准可较好地指导DC手术的抉择。

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