右美托咪定神经保护作用研究进展

王 洋，陈克研，张铁铮，刁玉刚

1.青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院麻醉科，山东 烟台 264000；2.沈阳军区总医院麻醉科，辽宁 沈阳 110016

右美托咪定(dexmedetomidine)是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动药，具有镇静、镇痛、减少麻醉药物用量、抗焦虑和抑制交感活性等作用，其安全性和有效性使之成为一种崭新的麻醉辅助用药而广泛应用于临床[1]。近年来，诸多研究表明右美托咪定对神经系统具有保护作用。本文回顾了近年来国内外诸多对右美托咪定方面的研究，并对其具体作用和作用机制作一综述。

1 右美托咪定的药理学特性

1.1 药代动力学 右美托咪定是咪唑类衍生物的一种，化学名为α-4-[1-(2,3-二甲基)乙基]-1 H-咪唑，它选择性地与α2与α1肾上腺素能受体结合，其比例为1 620∶1，与α2AR的亲和力为可乐定的8倍。经静脉注射后，分布半衰期大约为6 min，清除半衰期约为2 h，稳态分布容积约为118 L。药物主要由肝脏代谢，经尿及粪便清除，不受肾功能的影响，因此，药代动力学方面的可预测性更强[2]。

1.2 药效学 右美托咪定主要通过与α2AR结合后发挥其生理功能。α2AR有三个亚型,不同亚型的分布不同，所产生的效应也不同，分别为：α2A、α2B及α2C；其中α2A受体为大脑最主要的亚型，抗伤害性感受、镇静、抗交感活性、低温和行为反应等多种生理功能与之参与有关；α2B受体分布于血管平滑肌，介导血管收缩致血压升高；α2C受体调节多巴胺能神经传导多种行为反应，并诱导低温。现已明确，右美托咪定主要作用于蓝斑核(LC)，该部位主要负责觉醒、睡眠、焦虑和药物成瘾的戒断症状[3,4]，因此，其中枢作用(如镇静和抗焦虑等)与通过γ-氨基丁酸(GABA)系统起作用的GABA类镇静药和麻醉药是不同的，所以用药后一般不产生认知功能障碍。

2 右美托咪定的神经保护作用与机制

2.1 右美托咪定通过与α2A亚型受体结合产生神经保护作用 大部分研究者认为，右美托咪定对神经元产生的保护作用，主要是通过激活α2肾上腺素受体的腺苷酸环化酶通路产生的， 而Ma等[5]通过对大鼠的实验表明，右美托咪定通过与α2A肾上腺能受体结合产生神经保护作用，且使用相应的拮抗药能逆转此作用；但对α2A肾上腺能受体表达受限的转基因大鼠右美托咪定无神经保护作用，其可能的机制主要包括：(1)降低谷氨酸兴奋性毒性；(2)抑制儿茶酚胺释放，改善缺血区域血流灌注；(3)调节神经元细胞凋亡等。

2.1.1 降低谷氨酸兴奋性毒性 过高浓度的兴奋性氨基酸类神经递质谷氨酸会引起受体过度激活，从而导致神经元细胞凋亡。右美托咪定通过与大脑皮质神经末梢α2A亚型肾上腺素受体结合，可激活谷氨酰胺酶活性，增强星形胶质细胞对谷氨酸氧化代谢的能力，减轻其兴奋性毒性[6]。此外，右美托咪定还能通过抑制电压门控性钙离子通道，进而抑制谷氨酸的释放[7]。

2.1.2 抑制儿茶酚胺的释放 儿茶酚胺类物质可以通过α2肾上腺素受体加重神经细胞的缺血性损伤，还能提高神经元对兴奋性谷氨酸盐的敏感性，加重神经缺血时谷氨酸的兴奋性毒性，而在脑缺血时右美托咪定恰恰可以增强抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤白血病基因(Bcl)-2和Mdm-2的表达来抑制儿茶酚胺的释放[8]，从而改善缺血后的灌注和降低谷氨酸的毒性而产生神经保护作用[9]。

2.1.3 调节神经细胞的凋亡 Wheeler等[10]研究证实，α2肾上腺素受体被激活后会抑制线粒体发出诱导凋亡的信号，同时激活丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt) 抗凋亡信号通路。Engelhard等[11]通过对不完全缺血再灌注损伤的大鼠的研究证实，使用右美托咪定不仅抑制了促凋亡蛋白p53和Bax的表达，也能通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bclx的表达，减轻缺血再灌注对线粒体膜的破坏，进而减少线粒体释放诱导凋亡的蛋白酶进入细胞液，达到调节神经细胞的凋亡而发挥神经保护作用。

2.2 通过参与调节其它细胞功能产生神经保护作用 多项研究证实，右美托咪定除了通过α2肾上腺素受体的腺苷酸环化酶通路产生神经保护作用，还能通过其他细胞功能调节机制产生。Peng等[12]发现，在脂多糖诱导的脑主要神经胶质细胞损伤中，右美托咪定发挥的神经保护作用主要是通过减少IL-1β、TNF-α的生成抑制炎性反应产生的，并呈一定的剂量依赖性，只有在高剂量的情况下才产生此作用。右美托咪定还能通过增加脑神经营养因子和表皮生长因子等生长因子的表达参与神经保护作用[13]。Eser等[14]通过对大鼠的实验证实，右美托咪定对缺血性的海马体损伤有预处理和后处理的效应，这从一定程度上说明，神经细胞即使在损伤后使用右美托咪定也可以减轻损伤。

2.3 通过参与调节脑血流与脑氧供需产生神经保护作用 早期Iida 等[15]通过动物实验观察到，使用右美托咪定后脑血管收缩程度明显强于去氧肾上腺素和肾上腺素，但其对脊髓血管来说却恰好相反。随后Iida等[16]在进一步对犬的实验中发现，心肺复苏 (CPR)时使用右美托咪定后脑动脉直径和脑氧摄取保持不变，同时又减少了CPR期间用于维持血压的去氧肾上腺素的剂量及之后异位心室起搏心率的数量。而Chi等[17]通过动物实验证实，出血时使用右美托咪定可减少局部的脑血流和脑氧耗，保持了一个理想的氧供需平衡状态，从而产生神经保护作用。

3 右美托咪定对神经保护作用在临床上的应用

3.1 在神经外科手术的应用 神经外科手术中的开颅等强烈的手术刺激会引起交感神经兴奋、动脉压的波动性增高，甚至会引起颅内压升高及脑灌注压降低，脑氧供与脑氧耗之间失去平衡，特别是对于自主调节功能和脑顺应性较差的患者的影响尤为明显。术后高血压可造成颅内出血、血肿，这对于脑神经细胞的保护是十分不利的。因此，保持神经外科手术患者围术期的血流动力学平稳极为重要。右美托咪定具有降低交感神经张力，抑制儿茶酚胺类激素释放的优点[1]，可减弱围术期多种刺激引起的应激反应，减少脑血流量，防止脑组织肿胀的发生。

3.2 术后在重症监护病房中的应用以及对术后认知功能的影响 由于右美托咪定具有良好的镇静、镇痛效果、不影响通气且易被唤醒等其它镇静药难以实现的优点，已被美国食品药物管理局(FDA)批准在ICU可以使用的镇静药之一，推荐剂量为0.1 μg/kg负荷剂量，经10 min静脉输注后，0.2～0.7 μg/(kg·h)持续输注，不超过24 h[18]。Yoshida等[19]研究发现，右美托咪定与其他的镇静药相比能提供一种更好的睡眠质量，而Drouot等[20]的研究显示，术后的睡眠障碍可以导致患者发生术后认知功能障碍，通过这两个研究间接表明，右美托咪定在改善患者术后睡眠的同时，对术后认知功能也是有益处的。全承炫等[21]通过对老年腰椎手术的患者研究发现，术中使用右美托咪定能够使单核细胞TLR2和TLR4表达下调，从而降低术后认知功能障碍的发生率。但是Sulemanji等[22]研究认为，对体外循环下冠状动脉搭桥患者术中使用右美托咪定，对术后认知功能障碍的发生没有影响，这可能与脑神经损伤的程度，以及用药的方式与剂量有关。

4 结 语

目前有关右美托咪定的神经保护作用的效果及机制研究大多限于动物实验，并且其具体确实的机制还有待进一步研究证实。而在临床上其神经保护作用效果并不十分确定，这可能与神经细胞的损伤程度，以及用药的方式和剂量有关。在今后的临床研究中，还需要大量的研究来证实右美托咪定对人体神经保护作用的具体机制和其有效性。

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